[发明专利]抗CSF-1R抗体联合抗PD-L1抗体的应用

说明书

本发明公开了一种抗CSF‑1R抗体联合抗PD‑L1抗体的应用。特别地，抗CSF‑1R抗体联合抗PD‑L1抗体在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。其中，所述抗CSF‑1R抗体和所述抗PD‑L1抗体如本发明中所定义。本发明人意外发现，抗CSF‑1R抗体与抗PD‑L1抗体联用治疗肿瘤(特别是结直肠癌)效果优异(抑瘤率可达90％以上)，且无毒性。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种抗CSF-1R抗体联合抗PD-L1抗体的应用。

背景技术

这里的陈述仅是提供与本发明有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。

细胞毒性T细胞响应对于控制癌症的发展、产生免疫和消除肿瘤细胞具有重要意义。目前，多种用于治疗晚期癌症的探索性免疫疗法已获得快速批准，最广泛的方法是利用免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors，ICI)来提高T细胞活性。然而，目前接受ICI治疗的患者中只有不到50％的患者产生持久的T细胞响应，迫切需要新的治疗方案。

为克服耐药、追求更大的临床获益，联合疗法已然成为当下抗癌研究中最热门的方向之一。靶向联合、免疫联合等创新的联合模式已成为趋势。从20世纪40年代第一批联合用药获批以来，联合用药的获批数量一直处于高速增长中。非肿瘤领域疾病的联合治疗药物在近20年时间里获批了100余种。在肿瘤治疗领域，获批的联合用药外加超说明书用药，药物联用方案更是种类繁多。肿瘤领域的联合用药跟新药的研发进展息息相关。在靶向药出现之前，业内热衷于第一代化疗药的联用；靶向药出现后，业内开始探索靶向药的联用；随着生物药的兴起，免疫治疗起步，制药界快速进入PD-1/PD-L1的时代。

Clinical Trial(美国临床试验数据库)有关肿瘤领域的临床试验信息显示，目前基本处于化疗药、靶向药与PD-1/PD-L1抗体组合的状态，几类药品的竞争赛道十分拥挤。

CSF-1/CSF-1R

肿瘤微环境极其复杂，不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。肿瘤微环境主要有三大类特征：缺氧、慢性炎症及免疫抑制。三者相辅相成，形成一个复杂的机制网络，对肿瘤的发展产生重要作用。

肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤微环境中最丰富的非癌细胞之一，在许多癌症中，巨噬细胞浸润到肿瘤与肿瘤不良预后相关。研究表明，在肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞的比例超过50％与预后不良相关。肿瘤相关巨噬细胞通过促进细胞侵袭转移增加的途径，包括血管生成、基质重塑和上皮向间充质转化，在肿瘤进展中发挥关键作用。

集落刺激因子-1受体(Colony-stimulating Factor 1Receptor,CSF-1R)属III型蛋白酪氨酸激酶受体家族。集落刺激因子1(Colony-stimulating Factor-1，CSF1)可促进TAMs的浸润和向M2型极化，从而导致免疫微环境中趋化因子、细胞因子改变，抑制免疫细胞功能、促进血管生成和耐药等作用，CSF-1R是其主要的受体。CSF-1/CSF-1R信号转导调控单核巨噬细胞系的存活、增殖、分化和迁移，CSF-1R及其配体的过度表达会引起该受体介导的细胞信号异常激活。在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和宫颈癌等实体瘤中发现免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞(Tumor Associated Macrophages,TAM)与肿瘤不良预后有关，在女性生殖系统(乳腺、卵巢、子宫内膜、宫颈等)肿瘤以及人霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞上也发现了CSF-1/CSF-1R的表达，肿瘤微环境中T或瘤细胞的CSF-1/CSF-1R表达与肿瘤生长以及肿瘤患者不良预后有关，可通过分泌血管生成因子、蛋白酶和其他生长因子和细胞因子促进肿瘤进展。