[发明专利]一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂及其应用

说明书

本发明属于药物技术领域，提供了一种含阿戈美拉汀混悬鼻喷剂及其应用，该鼻喷剂包括以下组分：阿戈美拉汀微粉、助悬剂，pH调节剂，渗透压调节剂，表面活性剂聚山梨酯‑80和纯化水。本发明所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，实现阿戈美拉汀雾化后经鼻腔粘膜吸收进入体液循环，避免了阿戈美拉汀的肝脏首过效应，明显优于口服制剂，降低了阿戈美拉汀肝脏毒性，提高了本品的生物利用度。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀的鼻喷剂及其应用。

背景技术

阿戈美拉汀(Agomelatine)，分子式C₁₅H₁₇N0₂，分子量243.3，化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构式如下：

在水中极微溶解或几乎不溶。

阿戈美拉汀是褪黑激素MT1、MT2受体激动剂，它同时是5-HT2C受体拮抗剂，阿戈美拉汀与5-HT2C受体结合部位主要集中在大脑的杏仁核、海马和前额叶皮质。阿戈美拉汀是一种用于治疗成人重症抑郁症的药物，口服剂型(片剂)已在欧洲以商品名Valdoxan上市。口服阿戈美拉汀具有较高的肝脏首过效应，绝对生物利用度仅为约5％，可导致转氨酶升高并引发肝脏毒性。2012年10月30日，英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布有关阿戈美拉汀(agomelatine，Valdoxan)的安全性信息。MHRA称，发现数例应用阿戈美拉汀出现肝毒性的严重病例报告，这其中包括六例全球范围内报告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀的药品信息中已经包含了在治疗开始时和治疗期间，所有患者都需要进行肝功能检查的建议，目前该建议扩大至药品剂量增加时也应进行肝功能检查。MHRA建议如果患者出现潜在肝脏损害的症状或体征，或者在肝功能检查中，发现血清转氨酶增加超过正常值上限(ULN)3倍，应该立即停用阿戈美拉汀。

鼻腔给药作为一种吸收快、生物利用度高、机体损伤性小、使用方便的全身给药途径已经受到越来越多的人关注。自Frey在1989年提出可通过鼻腔给药的方式，使药物直接进入脑实质并发挥治疗作用以来，经鼻脑内靶向递药亦取得了令人瞩目的进展。

人类鼻黏膜表面积大约为150cm²，根据功能及组织结构分为前庭区、呼吸区和嗅觉区，其中嗅觉区大约10cm²，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。鼻腔给药后，药物分子可以通过嗅部黏膜，沿着嗅神经进入大脑和脑脊液，从而绕过BBB进入中枢神经系统(central nervous system，CNS)，发挥治疗作用。另外，十二对脑神经中有3对在鼻腔黏膜有分布使得药物经鼻吸收后，可以通过刺激鼻内神经，反射性调节脑部，从而对脑部疾病起到治疗作用。鼻腔的特殊结构决定了与脑部的密切联系，具有开发经鼻脑靶向给药的显著优势。

通过鼻腔粘膜给药，可避免口服给药时的首过效应，直接进入血液循环，其起效迅速，提高生物利用度，保证疗效。并且可增加药物在脑组织中的分布，对于治疗中枢神经系统疾病如抑郁病等有更好的疗效，为抑郁病患者提供了一种新的治疗选择。

但是，阿戈美拉汀由于水溶性较差，不利于其经膜吸收的缺点是十分明显的，因此，能否成功开发一种制备工艺简单、适于工业化生产，生产成本低，同时无刺激、吸收性好迅速起效、大幅提高生物利用度和疗效的阿戈美拉汀混悬鼻喷制剂，已成为亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单，适合于工业化生产，生产成本低，同时无刺激、吸收良好的阿戈美拉汀混悬鼻腔给药的新型制剂，其给药方便，起效迅速，能大幅提高生物利用度和疗效，为患者的治疗提供新的选择，填补市场空白。

为了实现上述发明目的，本发明具体技术方案如下：

一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，包括阿戈美拉汀微粉、表面活性剂、助悬剂，pH调节剂，渗透压调节剂和纯化水，所述表面活性剂为聚山梨酯。