[发明专利]一种恩格列净中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种恩格列净中间体。本发明还涉及制备恩格列净及其中间体的方法。属于医药化学技术领域。本发明恩格列净中间体的制备方法是将式VI化合物与有机金属试剂反应后得到式V化合物；式V化合物与式IV化合物偶联，然后用酸性水溶液处理得到式III化合物。本发明所提供的恩格列净制备方法，合成步骤短、操作简便、中间体纯度好、易于进行质量控制、适宜工业化生产的恩格列净的新制备方法。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种恩格列净中间体，以及制备恩格列净及其中间体的方法。

背景技术

恩格列净(Empagliflozin)是一种新的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂药物，可特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使更多的糖通过患者的尿液排除，进而降低患者血糖。恩格列净的化学名称：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，分子式为C₂₃H₂₇ClO₇，分子量为450.91，结构式如下：

除降低患者血糖的作用外，FDA批准了Jardiance(恩格列净)的新适应症，用于降低2型糖尿病和心血管疾病成人患者的心血管死亡风险。

现有技术中关于恩格列净的制备方法，有多条合成路线：

中国公开专利文献CN102549005A报道了以下合成路线：

该路线式II化合物是通过一锅法反应制得，并且式II化合物难以结晶纯化，其纯度低，难以进行质量控制，不适合工业化生产。

中国公开专利文献CN103524468A报道了以下合成路线：

该路线增加乙酰化保护步骤，并对式VIII化合物进行结晶纯化，提高了中间体纯度，但由于延长反应步骤，导致操作复杂，收率较低。

为满足不断扩大的恩格列净原料药和制剂生产需求，仍需要开发出更适于工业化、更易于进行质量控制的恩格列净制备方法。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的生产恩格列净的中间体，该中间体纯度好，可以缩短生产恩格列净的步骤。

本发明的另一种目的是提供了一种步骤短、操作简便、易于进行质量控制、适宜工业化的生产恩格列净及其中间体的制备方法。

本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的。本发明公开了一种新的恩格列净中间体，即式III化合物：

本发明还公开了以上所述恩格列净中间体的制备方法，其步骤是：

(1)式VI化合物与有机金属试剂反应后得到式V化合物；

(2)式V化合物与式IV化合物偶联，然后用酸性水溶液处理得到式III化合物。

本发明的恩格列净中间体的制备方法路线如下：

上述式中：

X为卤素；优选的X为I或Br；

M为金属Li或MgCl；

R为羟基保护基。

上述恩格列净中间体的制备方法中：