[发明专利]环五肽类化合物及其在α-糖苷酶抑制剂类降糖药物或预防保健品中的应用

说明书

本发明公开一类环五肽类化合物及其在α‑糖苷酶抑制剂类降糖药物或预防保健品中的应用。本发明提供一种海洋真菌，名称为Aspergillus sp.TW58‑5，保藏编号：GDMCC No：62093。本发明利用肽类化合物的极性差异从海洋真菌的发酵培养物中提取、分离获得一类环五肽化合物，该方法操作简便、提取得率高、产物纯度高，适合规模化生产。通过体外α‑葡萄糖苷酶抑制活性评价，表明环五肽类化合物具有较好的α‑葡萄糖苷酶抑制活性，其在400μM浓度下对α‑葡萄糖苷酶抑制率为74％～100％，均强于阳性药阿卡波糖，可用于制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药物及预防保健食品，具有良好的开发前景。

技术领域

本发明涉及海洋真菌代谢产物作为新的α-糖苷酶抑制剂领域，具体涉及一类环五肽类化合物及其在α-糖苷酶抑制剂类降糖药物或预防保健品中的应用。

背景技术

目前，糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是仅次于肿瘤和心脑血管疾病的常见的代谢性疾病，严重危害着人类生命和健康。其中II型糖尿病(T2DM)发病率最高，占糖尿病总病例的90％。对于糖尿病患者除外源性胰岛素补充外，口服不同类型的降糖药物是治疗II型糖尿病的主要策略。α-葡萄糖苷酶抑制剂是作用特异性强且药效显著的抗糖尿病药物，一直以来都作为治疗II型糖尿病的理想药物。目前用于临床的α-葡萄糖苷酶抑制剂有3个：阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)和米格列醇(migltol)。虽然该类药物与其它降糖药物相比具有较高的安全性，但也会引起患者的一些不良反应，主要表现为腹部不适、恶心、呕吐等消化道反应等，且有研究表明，胃肠道副作用是导致患者对糖尿病治疗依从性降低的主要原因。此外，由于现有的这3种上市药物的单糖或拟糖骨架结构的制备工艺较复杂，易受到多种因素干扰，导致产量不高。因此寻求更为安全、高效且易于制备的α-葡萄糖苷酶抑制剂对II型糖尿病治疗药物的研究和开发具有重要意义。

曲霉属(Aspergillus)真菌是一类存在于自然界不同生境中的丝状真菌，分布广泛。曲霉具有丰富的酶类，能够产生多种类型且具有生理活性的代谢产物，包括生物碱类、多肽类、聚酮类、蒽醌类、吩嗪类等。这些代谢产物与人类的生活息息相关，应用广泛，市场潜力大，普遍可应用于农业、医药、化妆品、生物能源开发、食品等行业。

肽类是曲霉属真菌的一大类重要的次级代谢产物，其在抗菌(杆菌肽、棘白菌素类、达托霉素)、抗癌(博来霉素)和免疫抑制(环孢菌素)等方面发挥了重要作用。文献报道肽类化合物在降糖方面也表现出了巨大研究潜力，一些蛋白质水解后肽类混合物或肽类化合物表现出一定的α-葡萄糖苷酶抑制活性，但环五肽类化合物的报道多集中在抗肿瘤活性方面[发明专利申请，CN113185582A，20210730；发明专利，CN101659694A，20100303；发明专利， CN101270154，20080924]，未见其在α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖活性方面的报道。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一类新的环五肽类化合物及其在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药物或预防保健品中的应用。

本发明中的环五肽类化合物是从海洋曲霉属真菌TW58-5(Aspergillus sp.TW58-5)中提取获得的结构新颖的具有药用价值的天然活性物质。并发现其能够有效抑制α-葡萄糖苷酶活性，可应用于降糖药物或预防保健品的开发。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

本发明提供一类环五肽类化合物或其药学上可接受的盐及其在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药物或预防保健品中的应用，所述环五肽类化合物的结构式如式1～4所示：