[发明专利]GNF-7在制备FLT3突变体抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了GNF‑7在制备FLT3突变体抑制剂中的应用。本发明提供了GNF‑7可以与FLT3‑ITD和F691L靶向结合，且克服了F691L耐药突变，相较奎扎替尼AC220对急性髓系白血病取得了更好的治疗效果，有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及GNF-7在制备FLT3突变体抑制剂中的应用。

背景技术

急性髓细胞白血病(AML)是一种造血祖细胞获得基因突变和/或染色体重排进而驱动未成熟髓系细胞群扩增的血液恶性疾病。AML是成人最常见的急性白血病，发病率及死亡率均非常高。目前，强化化疗和异基因造血干细胞移植是其主要治疗手段，然而，AML的预后很差，治愈率仅为30-40％。

FLT3是AML中最常见的突变基因之一，有30％左右的患者被发现含有内部串联重复突变(ITD)，5％–10％的患者具有酪氨酸激酶域的点突变，这两种突变形式都可以激活FLT3受体信号，从而促进AML细胞的增殖和分化。FLT3属于III型受体酪氨酸激酶家族成员，在许多造血祖细胞的表面表达，FLT3信号对造血干细胞和造血祖细胞的正常发育至关重要。FLT3与其配体结合后会发生二聚或者自磷酸化，激活STAT5、PI3K和MAPK信号通路，这些信号通路的激活可以促进AML细胞的增殖或者抑制AML细胞凋亡。FLT3-ITD与AML患者的不良预后密切相关，因此，靶向FLT3-ITD是一种具有前景的AML治疗方式。

尽管FLT3抑制剂如索拉非尼(sorafenib)和奎扎替尼(AC220)在FLT3-ITD阳性AML患者的临床应用上可使其产生较好的治疗反应，但大多数患者在治疗后的几个月至一年内容易出现耐药进而导致复发；突变位点如D835(D835F/H/V/Y)，F691L是导致索拉非尼和奎扎替尼耐药、复发的重要原因，F691L是目前很难克服的耐药突变，被称之为“看门突变”。因而，开发新的靶向FLT3-ITD和F691L突变的药物具有重要意义。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出GNF-7在制备FLT3突变体抑制剂中的应用。

本发明还提出GNF-7在制备FLT3-ITD突变抑制剂中的应用。

本发明还提出GNF-7在制备F691L突变抑制剂中的应用。

本发明还提出GNF-7在制备P-FLT3表达抑制剂中的应用。

本发明还提出GNF-7在制备FLT3信号通路抑制剂中的应用。

本发明还提出GNF-7在制备P-FLT3、P-stat5、P-AKT和/或P-ERK蛋白表达抑制剂中的应用。

根据本发明第一方面实施方式提出了GNF-7在制备FLT3突变体抑制剂中的应用。

在本发明的一些实施方式中，所述FLT3突变体包括FLT3-ITD突变体和FLT3-ITD-F691L突变体。

在本发明的一些实施方式中，所述FLT3突变体抑制剂的浓度为0.01～1000nM，优选地，浓度为0.01～500nM；更优选地，浓度为0.01～100nM。

在本发明的一些实施方式中，所述FLT3突变体抑制剂还含有其他药学上可接受的载体或辅料。

在本发明的一些实施方式中，所述载体为药学领域常规的药物载体。

在本发明的一些实施方式中，所述载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、甜味剂和香味剂中的至少一种。

在本发明的一些实施方式中，所述赋形剂包括水。

在本发明的一些实施方式中，所述填充剂包括淀粉和蔗糖中的至少一种。