[发明专利]一种苯并异喹啉的制备方法

说明书

本发明公开了一种苯并异喹啉化合物及其制备方法，将式α‑四氢萘酮中溶于化合物A中，得到式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物与化合物B反应得到式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物与化合物C反应得到式Ⅰ化合物。本发明选用的有机溶剂根据ICH指南，均为二类或三类有机溶剂，避免了一类有机溶剂的使用，降低了对人体的有害程度，也更加环保。操作简便，无超高温或超低温等复杂操作，制备方法更加安全可靠。步骤简短，仅需三步即可获得目标产物，收率较高。

技术领域

本发明涉及一种苯并异喹啉的制备方法，具体涉及的是盐酸帕洛诺司琼杂质的制备方法。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼对5-HT3受体有高选择性拮抗作用，可阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体的兴奋，并且直接影响中枢神经系统的内5-HT3受体传递的迷走神经传入后区的作用，阻断肠道中迷走神经末梢，阻止信号传递到5-HT3受体触发区，减少呕吐和恶心的发生率。

盐酸帕洛诺司琼的结构式如下所示：

文献1(Journal of Medicinal Chemistry,1993,vol.36,i18,2645-2657)描述了一种由5,6,7,8-四氢-1-萘甲酸合成N-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酰胺，再得到2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,4,5,6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐的方法。其化学反应式如下：

该方法使用到氯化亚砜，正丁基锂，且反应需在-22℃～-14℃下进行。专利US5202333也描述了类似的方法。

文献2(Synthesis,2000,i8,1113-1116)描述了一种由5,6,7,8-四氢-1-萘甲酸合成5,6-二氢-1H,4H-萘[1,8-cd]吡喃-1-酮，再得到2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,4,5,6-四氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮的方法，其化学反应式如下：

该方法同样使用到氯化亚砜和正丁基锂，且步骤更加繁琐。文献3(ACS ChemicalNeuroscience,2016,vol7,i11,1552-1564)也描述了类似的方法。

在反应过程中，2,3-位双键会发生迁移形成3,4-位双键杂质，对盐酸帕洛诺司琼的质量造成不利影响。因此研究该杂质，提供控制策略，提高盐酸帕洛诺司琼的质量水平是合成盐酸帕洛诺司琼的重要工作之一。

发明内容

本发明的目的之一，在于提供一种式Ⅰ化合物的制备方法，该方法为研究盐酸帕洛诺司琼杂质提供了一种新思路。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

基于一种式Ⅰ化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

将式Ⅱ化合物与化合物C进行环合反应得到式Ⅰ化合物。

进一步，所述化合物C为三光气。

进一步，所述环合反应在溶剂5中反应，反应温度为0～40℃；所述溶剂5为甲苯、乙苯和二甲苯中任意一种。

本发明的目的之二，在于提供一种式Ⅱ化合物的制备方法，该方法为研究盐酸帕洛诺司琼杂质提供了一种新思路。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

基于一种式Ⅱ化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

1)将式Ⅲ化合物与化合物B在碱作用下进行取代反应2；

2)在催化剂B作用下经还原反应2得到式Ⅱ化合物。