[发明专利]大黄酚在制备治疗肺动脉高压药物中的应用

说明书

本发明公开了大黄酚在制备治疗肺动脉高压药物中的应用。本发明属于生物医药技术领域。本发明通过缺氧(10％)诱导构建了肺动脉高压疾病小鼠模型。通过腹腔注射大黄酚后，观察肺动脉高压小鼠模型的皮毛、饮食、活动、死亡等情况。结果发现，大黄酚(式I所示)具有显著改善肺动脉高压动物肺血管重构，减轻右心室肥厚和右心衰，改善肺动脉高压动物的生存质量(提高进食、进水量)，提高肺动脉高压动物的生存率的作用。因此，本发明的提出将使大黄酚在防治肺动脉高压疾病方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及大黄酚(chrysophanol,1,8-Dihydroxy-3-methyl-anthraquinone,1,8-二羟基-3-甲基-蒽醌)的一种新用途，特别涉及大黄酚在制备治疗肺动脉高压药物中的应用。本发明属于生物医药技术领域。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary Artery Hypertension，PAH)是一种恶性程度很高的心血管疾病，可以是独立的疾病或者是并发症或综合征。其病理表现包括持续性肺血管收缩、血管壁重构以及原位血栓的生成，导致进行性的肺动脉压升高、右侧心力衰竭而死亡。近20年随着对PAH病因、发病机制的深入研究，诊断后患者的生存时间已从原来的2.8年延长到7年以上，但仍然无法治愈疾病，患者预后差，造成巨大的临床和经济负担，因此，有必要开发新的治疗方法。

PAH的发病机制复杂，病因涉及环境和遗传因素，至今尚无完整的解释。而缺氧是其中一个重要原因：长期暴露于缺氧可导致炎症、血管收缩、平滑肌细胞增殖、毛细血管肌肉化和远端肺血管丧失，其中血管壁过度增殖重构所导致的肺动脉闭塞被认为是PAH发病的标志。而目前所开发的药物，大多针对血管舒张，无法逆转肺血管重构和改善右心室功能，从而无法逆转疾病的进展。因此，细胞增殖调控有望成为控制PAH进展的有效途径。

虽然有关PAH的研究，无论是发生机制还是药物研发等方面均取得了巨大进步，然而，至今尚未寻找到能完全治愈PAH的药物。在已上市的药物中，依前列醇是重症PAH患者的首选用药，但昂贵的价格、严重的不良反应及复杂的给药方式限制了它的应用。此外，单药或多药疗法可用于治疗PAH，如抗凝剂、钙通道阻滞剂、利尿剂和前列腺素类药物。联合治疗也被视为PAH的标准治疗，但目前临床上的疗药物仍然有限，而且治疗效果差、不良反应多，急需疗效更好、更安全的药物。根据肺动脉高压发病机制，其治疗在采用扩血管药物降低肺动脉压力的同时，还需开发可以对抗肺血管无限增值、逆转血管重构的药物，这样才能最大限度减少右心室衰竭的发生和死亡。

中药具有广泛的生物活性，因低毒、经济等特点逐渐受到学者的重视。大黄酚(chrysophanol,1,8-Dihydroxy-3-methyl-anthraquinone,1,8-二羟基-3-甲基-蒽醌)是中药大黄、何首乌和虎杖的主要有效成分，是一种具有多方面生物治疗潜力的天然蒽醌类，具有抗癌抗肿瘤、保护神经、改善学习认知功能障碍、保护心肌等多种药理作用。大黄酚通过抗氧化，抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性，调节脑内氨基酸水平，增强脑组织耐缺氧能力，减轻海马神经元损伤进而治疗缺血性脑血管病。另有相关研究报道称，大黄酚可通过线粒体途径抑制癌细胞增殖，下调抗凋亡基因Bcl-2水平，抑制肿瘤组织中Ki-67阳性细胞。但目前尚未见到其用于肺动脉高压的研究报道。

本发明研究大黄酚对肺动脉高压的作用，结果表明该化合物可以有效改善肺动脉高压动物肺血管重构，减轻右心室肥厚和右心衰，改善肺动脉高压动物的生存质量(提高进食、进水量)，提高肺动脉高压动物的生存率，因此可作为一类新型防治肺动脉高压的药物，用于肺动脉高压的预防和治疗。

发明内容

本发明的目的是提供大黄酚(chrysophanol,1,8-Dihydroxy-3-methyl-anthraquinone,1,8-二羟基-3-甲基-蒽醌)在防治肺动脉高压疾病中的应用。

为了达到以上目的，本发明采用了以下技术手段：