[发明专利]GGPP结合并变构激活人源FBP1在制备抗肝细胞癌药物中的应用

说明书

本发明公开了GGPP结合并变构激活人源FBP1在制备抗肝细胞癌药物中的应用。所述的人源FBP1蛋白的氨基酸序列如SEQID No.1所示。本发明建立了正常肝脏中GGPP的直接结合蛋白作用网络，并筛选和验证了多个参与肝脏糖脂代谢调控的GGPP结合蛋白。所述的GGPP特异地与FBP1结合并上调FBP1的酶活促进糖异生，可且抑制肝实质细胞和肝癌细胞的迁移。所述的GGPP通过敏化其靶点蛋白FBP1偶联糖脂代谢平衡，进而调节肝细胞癌发生、发展的分子机制，可应用于肝细胞癌的治疗。GGPP通过与其靶点蛋白FBP1特异性直接结合调控肝脏糖脂代谢平衡，并为HCC的治疗提供新的潜在靶点、药物和治疗方法。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及香叶基香叶基焦磷酸GGPP结合并变构激活人源FBP1在制备抗肝细胞癌药物中的应用。

背景技术

糖脂代谢稳态的调控是维持机体生命活动的基础。在我国，由于近几十年生活方式及饮食结构的改变，部分人群糖脂代谢模式随之发生变化，肥胖、糖尿病等代谢综合征发病率显著上升。肝脏作为代谢的中枢器官首当其冲，长期的糖脂代谢紊乱引发非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)和肝纤维化(Liver fibrosis)等慢性肝病。近期研究结果表明，除了病毒性肝炎和酒精性肝病，代谢综合征以及NAFLD等慢性肝病也是原发性肝癌的重要诱因。与此同时，通过控制癌细胞的糖脂代谢，利用多种策略特异性阻断癌细胞的能量来源以达到癌症预防和治疗，也越来越受到重视。因此，糖脂代谢稳态在原发性肝癌的发生、发展以及预防、早期诊断和治疗中均占据重要地位。

作为原发性肝癌的主要类型，肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是全球范围内最为常见的体内恶性肿瘤之一，也是肿瘤相关性死亡的最常见原因之一。除了手术治疗，针对晚期肝癌患者，多激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)是唯一被多个国家批准的系统性治疗晚期HCC的药物，但其价格昂贵、存在特殊的不良反应，对不同患者有效性亦有待商榷。另外，在新药开发方面，其他分子靶向制剂如舒尼替尼(Sunitinib)、布立尼布(Brivanib)和利尼伐尼(Linifanib)等治疗肝癌的临床试验均得到一系列阴性结果。而“老药新用”，在高投入、高风险的药物研发过程中，由于可以极大程度缩短研发时间、成本及临床应用周期，成为药物研发的新趋势。作为临床上最为常见的一类降脂处方药，他汀类药物(Statins)用药人群广泛，主要应用于治疗和预防代谢综合征伴随的高脂血症以及各种心血管疾病。近期大量临床统计数据显示，他汀类药物可以降低HCC等多种癌症病人的死亡风险，提示了HCC作为Statins的新适应症的可能性。然而，他汀类药物在HCC预防及治疗中的作用仍然存在不确定性。这可能与他汀类药物抑制了位于甲羟戊酸途径上游的羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase，HMGCR)，导致其下游多种具有重要生物学功能的代谢小分子，例如法尼基焦磷酸(Farnesyl pyrophosphate，FPP)、鲨烯(Squalene)、胆固醇(Cholesterol)、香叶基香叶基焦磷酸(Geranylgeranylpyrophosphate，GGPP)和泛醌(Ubiquinone)等合成受阻有关(如图1所示)。

机体对这些代谢小分子缺失的应答极为复杂，这可能是他汀类药物对不同癌症类型甚至不同病人个体的治疗效果存在显著差异的重要原因之一。阐明甲羟戊酸代谢途径中的这些小分子在HCC发生、发展中的作用，对于他汀类药物在HCC治疗中的应用及相关治疗方案的进一步开发具有重要意义。图1为甲羟戊酸途径图。

其中，香叶基香叶基焦磷酸(Geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP)是甲羟戊酸途径下游的重要代谢小分子之一，是法尼基焦磷酸(Farnesyl pyrophosphate，FPP)除胆固醇以外的另一重要产物(如图1所示)。FPP与GGPP已经被报道的主要功能是作为底物参与一类重要的蛋白质脂酰化修饰——异戊二烯化修饰，通过分别改变某些特定蛋白质的疏水性使其在膜系统的定位和活性发生变化，调控下游信号通路，从而发挥特定的功能。