[发明专利]微孔结构聚己内酯/聚乙二醇-聚消旋乳酸复合微球、可注射软组织填充剂的制备方法

说明书

本发明提供了微孔结构聚己内酯/聚乙二醇‑聚消旋乳酸复合微球、可注射软组织填充剂的制备方法。采用水包油单相乳化法制备获得具有多孔结构的聚己内酯/聚乙二醇‑聚消旋乳酸复合微球，其中，所述水包油单相乳化法中的油相溶液为聚己内酯和聚乙二醇‑聚消旋乳酸的二氯甲烷溶液或聚己内酯和聚乙二醇‑聚消旋乳酸的三氯甲烷溶液，乳化剂为聚乙烯醇。本发明实施例的方案，通过简单的水包油单相乳化法进行微球制备，制备工艺过程操作简单，生产成本低，生产效率高，适合于工业放大生产。

技术领域

本发明涉及医疗美容软组织填充技术领域，尤其涉及微孔结构聚己内酯/ 聚乙二醇-聚消旋乳酸复合微球、可注射软组织填充剂的制备方法。

背景技术

随着医疗美容行业的发展，可注射软组织填充剂越来越受到广泛关注，通过注射软组织填充材料可以实现鼻唇沟修复、饱满太阳穴、丰颊、改善法令纹、饱满下颚、紧致下巴轮廓线条等美容功效。目前，美容行业最常使用的注射填充材料透明质酸钠(玻尿酸HA)虽然具有较好的填充效果，但是由于透明质酸的降解速度较快，导致患者通常每6个月左右就需要进行重复注射。

近年来，以聚碳酸酯类生物可降解聚合物聚左旋乳酸(PLLA)、聚己内酯 (PCL)为材料制备的软组织填充产品，弥补了HA产品疗效短、治疗频率高、效果不自然的缺陷。聚碳酸酯类产品的疗效一般在1-2年左右，尤其是PCL产品的疗效可以达到5年以上。PCL在作为医疗美容填充材料使用时，通常需要将其制备成尺寸在微米级的微球，进而通过注射器将其注入到皮肤的深层组织，然后，PCL微球通过自身的异物反应及其降解过程中释放的6-羟基己酸来激发皮肤免疫系统中巨噬细胞的M2型极化，M2型极化的巨噬细胞会高表达TGF-β(转化生长因子)等相关细胞因子而进一步诱导成纤维细胞加速分泌胶原蛋白，最终达到对注射部位的组织填充效果。但是，由于PCL在植入到皮肤组织初期时的降解速度较慢，导致患者在治疗初期皮肤的改善效果不明显，大多数治疗患者的皮肤改善情况要在治疗后的第6到8周后才逐渐开始显现。

目前制备PCL微球主要是通过水包油单相乳化法，现有技术提供了含维生素C的聚己内酯微球填充物及其制备方法，通过水包油单相乳化法将维生素C 装载在PCL内部制备成微球。维生素C是一种皮肤的美白成分，通过将其装载在PCL微球内部不会影响微球的组织填充效果，因此，这种PCL微球在组织填充初期的效果仍然起不到改善。现有技术还提供了含胶原蛋白肽的聚己内酯微球填充物及其制备方法，将胶原蛋白与PCL复合制备的微球虽然可以改善 PCL微球在组织填充初期的治疗效果，但是由于目前医疗市场上所使用的胶原蛋白大多是动物来源，具有较高的致敏性和免疫原性风险。同时，由于胶原蛋白只溶解于水相溶剂，在油相溶剂中完全不容，所以这种微球需要通过构建双乳液的方法进行制备，制备工艺过于复杂，成本较高，不利于放大生产，制备过程中通常需要引入至少两种以上的乳化剂，导致产品提纯难度大，生物安全性差，限制了其在美容医疗领域的应用。

另外，目前已报道的通过乳化法制备的PCL微球，微球表面通常为光滑、致密的结构。根据文献报道，异物反应激发的巨噬细胞极化，主要取决于异物的尺寸和表面微观结构，表面粗糙及多孔结构的植入物更容易引起巨噬细胞的 M2型极化。另一方面，从6-羟基己酸释放激发胶原新生的机理上，表面粗糙、多孔结构的PCL材料具有更高的比表面积，在将其植入到皮肤组织后，这种高比表面积的材料与组织液接触的面积会更大，使其在植入初期材料本身的降解和6-羟基己酸的释放速度会更快，激发胶原新生及组织填充的效果也会更好。

发明内容

本发明的一个目的在于解决现有技术中PCL微球软组织填充剂治疗初期即刻效果差的问题。

本发明的一个进一步的目的在于获得具有优良的水相易分散性，分散后得到的混悬液均匀细腻、稳定性和通针性好的可注射软组织填充剂。