[发明专利]一种甲维盐的合成方法

权利要求书

1.一种甲维盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将阿维菌素(式Ⅱ)溶于卤代烷中得到阿维菌素溶液，将阿维菌素溶液、碱与保护剂分别连续泵入多釜串联装置中，得到含有5位羟基保护阿维菌素(式Ⅲ)的混合反应液A，

所述R₁为CH₃或C₂H₅，所述X-Y为CH＝CH或CH₂-CH(OH)；

所述R₂为保护基团，来自氯甲酸烯丙酯、氯甲酸乙酯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷，优选氯甲酸烯丙酯和叔丁基二甲基氯硅烷；

(2)步骤(1)所得混合反应液A、二甲亚砜、有机碱、氧化活化剂溶液分别泵入多釜串联装置中，生成含有4”位羰基-5-位羟基保护阿维菌素(式Ⅳ)的混合反应液B；

(3)步骤(2)所得混合反应液B过滤后，和有机酸、甲胺醇分别连续泵入胺化工序微反应器中，控制反应温度为0～50℃，反应停留时间为30～200s，得到混合反应液C；

(4)将混合反应液C和硼氢化钠醇溶液分别泵入还原工序微反应器中，控制反应温度为-20～20℃，反应停留时间为20～100s，得到含有化合物(式Ⅴ)的混合反应液D；

(5)混合反应液D和催化剂溶液混合后，和硼氢化钠醇溶液分别连续泵入脱保护工序管式反应器中，控制反应温度为-20～10℃，反应停留时间为1～15min，得到含化合物(式Ⅵ)的混合反应液E；

(6)含化合物(式Ⅵ)的混合反应液E分别与无机酸溶液、无机碱溶液充分混合后，分液，下层为4”位甲胺基阿维菌素(式Ⅵ)；4”位甲胺基阿维菌素(式Ⅵ)和苯甲酸反应，生成式(Ⅰ)的甲维盐。

2.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应液在多釜串联装置的反应包括：全部的阿维菌素溶液与占保护剂总重量30％的保护剂进入一段保护釜，停留一定时间；一段保护釜得到的反应物进入二段保护釜，同时向二段保护釜连续泵入占保护剂总重量30％的保护剂，停留一定时间；二段保护釜得到的反应物进入三段保护釜，同时向三段保护釜连续泵入占保护剂总重量30％的保护剂，停留一定时间；三段保护釜得到的反应物进入四段保护釜，同时向四段保护釜连续泵入占保护剂总重量10％的保护剂，停留一定时间。

3.根据权利要求1或2所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度为-40～0℃，单釜反应停留时间为5～15min；总停留时间为20～60min。

4.根据权利要求1或2所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中化合物(式Ⅱ)和卤代烷的质量比为1:3～10。

优选的，步骤(1)中式(Ⅱ)化合物和碱的摩尔比为1:0.5～3。优选为1:0.6～0.8。

优选的，步骤(1)中式(Ⅱ)化合物和保护剂的摩尔比为1:0.8～3。优选为1:1～1.2。

优选的，步骤(1)中所述碱为有机胺类，进一步优选为四甲基乙二胺和三乙胺中的一种或两种。

优选的，步骤(1)中所述保护剂为羟基保护剂，进一步优选为氯甲酸烯丙酯、氯甲酸乙酯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的一种。

优选的，步骤(1)中所述卤代烷选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的反应液在多釜串联装置的反应包括：全部的混合溶液B与占氧化活化剂溶液总重量30％的氧化活化剂溶液进入一段氧化釜，停留一定时间；一段氧化釜得到的反应物进入二段氧化釜，同时向二段氧化釜连续泵入占氧化活化剂溶液总重量30％的氧化活化剂溶液，停留一定时间；二段氧化釜得到的反应物进入三段氧化釜，同时向三段氧化釜连续泵入占氧化活化剂溶液总重量30％的氧化活化剂溶液，停留一定时间；三段氧化釜得到的反应物进入四段氧化釜，同时向四段氧化釜连续泵入占氧化活化剂溶液总重量10％的氧化活化剂溶液，停留一定时间。