[发明专利]一种用于癌症治疗的多肽探针及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种用于癌症治疗的多肽探针及其制备方法和应用，该多肽探针PKP由多肽Pal和多肽KP部分组成。本发明多肽探针PKP能够在肿瘤微环境中高表达的基质金属蛋白酶2刺激下分为两部分，Pal部分迅速进入癌细胞并在溶酶体中形成纳米纤维，导致蛋白磷酸酶2A的减少，同时KP部分缓慢进入癌细胞，致使其内吞途径从网格蛋白介导的内吞转化为胞膜窖介导的内吞，从而避免被困在溶酶体中并到达线粒体，进而通过光动力疗法杀死癌细胞，发挥癌症治疗的作用。本发明首次将基于多肽的探针用于癌症治疗，以自我调节细胞内吞途径，从而避免探针被困在溶酶体中以最大限度地发挥其效用。

技术领域

本发明涉及分子探针应用技术和癌症治疗领域，尤其涉及一种用于抑制、延缓和减轻癌症生长的多肽探针及其制备方法与应用。

背景技术

如今，纳米药物是纳米技术与医学相结合所生成的新兴产物，作为诊断、治疗和预防肿瘤与免疫性疾病等的新型药物之一。因纳米药物经静脉注射后在肿瘤和炎症部位具有聚集性，故研究人员正在将其推广至肿瘤治疗领域。基于纳米技术的纳米药物具有多样性、靶向性、缓释性、肿瘤部位聚集性和生物相容性好的特点，因而其相较于传统药物具有更高的治疗效率。然而，当纳米药物成功地通过靶向肿瘤细胞的屏障时，在它们能够对最终的亚细胞靶点发挥治疗作用之前，还存在溶酶体陷落的关键难题。具体而言，对于大多数纳米药物而言，它们是借助于活性摄取机制被细胞内化。同时，控制纳米药物摄取的内吞作用涉及细胞膜内陷，而细胞膜内陷后形成内涵体，最终演化为溶酶体。由于溶酶体(pH≈5.0)且富含60多种水解酶，如果纳米药物在溶酶体中长期隔离，则会使纳米药物所包载的如脂质、蛋白质和核酸在囊泡循环过程中降解或丢失。

为了避免纳米药物被溶酶体降解，现有技术中已经报道了许多实现溶酶体逃逸的方法。例如，采用阳离子聚合物或组氨酸修饰纳米药物，利用质子海绵效应通过螯合质子引起的氯离子和水分子的流入。导致溶酶体膨胀和破裂；又如通过细胞穿透肽的修饰可以降低张力，从而在脂膜上形成一个孔，从而实现溶酶体逃逸。此外，通过在纳米药物中引入光敏剂，以在光照下产生活性氧(ROS)诱导脂质过氧化，进而提高溶酶体膜的通透性，从而释放溶酶体中的物质。虽然上述修饰方法能够促使纳米药物从溶酶体中逃逸，但上述方法中纳米药物从溶酶体中逃逸的时间长，且纳米药物从溶酶体中逃逸时对细胞器破坏的影响尚未完全阐明。更为关键的是纳米药物仍然需要进入溶酶体，然后逃离溶酶体，因而无法最大效力的发挥出治疗效果。因此，需要开发能够使纳米药物绕开溶酶体降解的新策略，以最大限度地发挥药物的效用成为本领域亟待解决的技术难题。

发明内容

基于此，本发明提出一种用于癌症治疗的多肽探针及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

本发明提供的一种式I所示结构的化合物：

根据本发明的实施方案，式I所示结构的化合物由多肽Pal和多肽KP部分组成。

优选地，所述多肽KP包括两个线性肽序列(GGK(Mal)GGGPAPra-NH₂和KlaklakCGKRK-NH₂)，从而形成四个活性位点，第一个位点通过基质金属蛋白酶(MMP-2)反应性肽段与多肽Pal-GGGH部分连接；第二个位点用聚集诱导发光分子(AIEgen)PyTPA修饰，用于图像引导光动力疗法(PDT)；第三个位点和第四个位点确保抗菌肽klaklakklaklak和归巢肽CGKRK的活性。

其中，klaklakklaklak抗菌肽可破坏线粒体膜，归巢肽CGKRK可以靶向特定细胞。

本发明还提供上述如式Ⅰ所示结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：包括将化合物1与具有聚集诱导发光效应的分子PyTPA反应，制备得到上述如式Ⅰ所示结构的化合物；

所述化合物1具有如下结构：