[发明专利]一种马来酸依那普利及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种马来酸依那普利的中间体的制备方法，其特征在于，所述中间体为L-丙氨酰-L-脯氨酸，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将BOC-L-丙氨酸与L-脯氨酸甲酯盐酸盐，在碱、缩合剂作用下，进行缩合反应，制得BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸甲酯；

(2)将步骤(1)制备的BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸甲酯在碱作用下，进行水解反应，制得BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸；

(3)将步骤(2)制备的BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸在酸作用下，进行脱保护反应，制得中间体L-丙氨酰-L-脯氨酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯或4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述缩合反应的温度为0-40℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述水解反应后还包括加酸酸化的过程。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述酸选自盐酸、甲基磺酸或三氟乙酸中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述水解反应的温度为0-50℃；在步骤(3)中，所述脱保护反应的温度为0-50℃。

9.一种马来酸依那普利的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将BOC-L-丙氨酸与L-脯氨酸甲酯盐酸盐，在碱、缩合剂作用下，进行缩合反应，制得BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸甲酯；

(2)将步骤(1)制备的BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸甲酯在碱作用下，进行水解反应，制得BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸；

(3)将步骤(2)制备的BOC-L-丙氨酰-L-脯氨酸在酸作用下，进行脱保护反应，制得L-丙氨酰-L-脯氨酸；

(4)将步骤(3)制备的L-丙氨酰-L-脯氨酸与2-氧代-4-苯基丁酸乙酯在还原剂的作用下，进行缩合还原反应，制得依那普利；

(5)将步骤(4)制备的依那普利与马来酸反应，制得所述马来酸依那普利。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述还原剂为氢气。