[发明专利]OX40抗体及其医药用途

说明书

本发明涉及免疫治疗和分子免疫学技术领域，具体而言，涉及一种OX40抗体及其医药用途。本发明提供了对OX40具有高亲和力、能阻断OX40/OX40L相互作用及其信号传导的特异性抗体或其抗原结合片段。

技术领域

本发明涉及免疫治疗和分子免疫学技术领域，具体而言，涉及一种OX40抗体及其医药用途。

背景技术

OX40(也称为CD134、ACT35或TNFRSF4)属于TNFR超家族成员，是一个分子量为50kD的膜糖蛋白，由细胞质尾区、跨膜区和胞外区组成。OX40在非活化的初始T细胞中基本无表达，但在活化T细胞中高表达(Paterson,et al.,(1987),Mol.Immunol.24:1281–90；Mallett,et al.,(1990),EMBO J.9:1063–8；Calderhead,et al.,(1993),J.Immunol.151:5261–71)。OX40配体(OX40L)是一种34kD的II型膜蛋白，以三聚体的形式表达于抗原提呈细胞(Stuber,et al.,(1995),Immunity 2:507–21；Ohshima,et al.,(1997),J.Immunol.159:3838–48；Al-Shamkhani,et al.,(1997),J.Biol.Chem.272:5275-5282)。OX40基因敲除小鼠经抗原刺激后，其CD4和CD8 T细胞增殖减少，并产生缺陷型免疫记忆反应，表明内源性OX40在T细胞免疫调节中发挥重要作用(Kopf,et al.,(1999),Immunity11:699–708；Redmond,et al.,(2009),Crit.Rev.Immunol.29:187–201；Croft,et al.,(2010),Annu.Rev.Immunol.28:57–78)。

OX40是T细胞增殖和生存所必需的，缺失OX40的T细胞在分裂时和分裂后均不能有效存活，这与抗凋亡Bcl-2家族成员表达水平下降相关(Rogers,et al.,(2001),Immunity15:445-455；Gramaglia,et al.,(2000),J.Immunol.165:3043-3050)。利用天然配体(OX40L)或激活性抗体，结合T细胞表面的OX40受体，可以激活多个信号通路，包括转录因子Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B(NF-kB)及活化T细胞转录因子(NFAT)通路，从而增强多个蛋白分子的表达，如存活蛋白、细胞周期蛋白A、周期蛋白依赖性激酶、Bcl-2抗凋亡分子等，并在抗原刺激后增加多种效应T细胞亚群的存活率和细胞增殖(Rogers,et al.,(2001),Immunity.15:445-455；Song,et al,(2005),Immunity.22:621-31；Sun,et al.,(2018),Cell DeathDisease 9:616-628；Croft,etal.,(2010),Annu.Rev.Immunol.28:57-78)。OX40L-OX40信号传递可以调节T细胞、抗原提呈细胞和NKT细胞的细胞因子分泌，并调节细胞因子受体传导通路的信号转导(Gramaglia,et al.,(1998),J.Immunol.161:6510–17；Diana,et al.,(2009),Immunity.30:289-99；Ohshima,et al.,(1997),J.Immunol.159:3838–48)。OX40主要在活化的CD4+T细胞及某些活化的CD8+T细胞中表达(Salek-Ardakani S etc.(2006)Curr.Immunol.Rev.2：37-53)，并在一些慢性炎症及自体免疫疾病的记忆T细胞中有高水平表达，而它的配体(OX40L)也在提呈细胞中随着细胞的活化而表达。