[发明专利][4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法

说明书

本发明提供了一种[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3‑酰基咪唑[1,5‑a]吡啶的方法，包括以下步骤：在10~25mA恒流条件下，在无隔膜电解槽中，电解1当量的R₁基‑乙酮、2当量的吡啶‑2‑R₂基‑甲酰胺和1.5当量的NH₄I 16~20h，得到产物。本发明开发了一种高效的3‑酰基咪唑[1,5‑a]吡啶的电化学合成方法，廉价酮甲基sp³烃的两次胺化避免了3‑酰基咪唑[1,5‑a]吡啶合成的常规多步反应；直接合成法、廉价的材料、简单的无金属体系、无需外加电解质和氧化剂、可扩展性使该方法成为制备3‑酰基咪唑[1,5‑a]吡啶和大π‑体系的实用绿色方法。

技术领域

本发明涉及一种[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法，尤其涉及一种电化学介导的[4+1] 酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

咪唑并[1,5-a]吡啶是一种特征性的稠合N-杂环化合物，在药物发现的药物化学领域有着广泛的应用。近年来，化学界开发了若干合成方法来构建这些化合物，这大大促进了针对此骨架的药物构效关系的研究（SAR）。但是，这些方法在合成3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶方面存在局限性。3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶是广泛用于生物活性化合物的关键药效团，例如大麻素受体2型（CB₂）激动剂（图1，cmpd 1）、对于炎性疼痛和单碘酸钠（MIA）骨关节炎疼痛治疗膀胱癌的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）拮抗剂（图1，cmpd 2）和治疗自身免疫性疾病的维甲酸受体相关孤儿受体γc（RORc）激动剂（图1，cmpd 3）。

3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶衍生物采用常规方法合成必须通过多步反应实现，此外，在合成过程中，使用高腐蚀性试剂三氯磷酸盐似乎是不可避免的（图2）。显然，效率不令人满意，而且工艺对环境也有害。最近，化学家报道了3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的聚集诱导发光（AIE）特性，并报道了碘介导的sp和sp²碳氢化合物活化，用于从苯乙炔（苯乙烯）和吡啶-2-苯基（吡啶-2-基）直接合成甲烷胺。由于大多数取代苯乙炔和苯乙烯价格昂贵，甚至在商业上无法购得，因此基于sp3碳氢化合物直接官能化的3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶高效绿色方法仍然是迫切需求的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供了一种[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法，该法采用廉价酮甲基sp³烃的两次胺化很好地避免了3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶合成的常规多步反应。本发明的转化表现出良好的底物范围、官能团耐受性和中等至良好的产率。同时，该方法的应用也可推广到其它活性甲基大π体系的制备。直接合成法、廉价的材料、简单的无金属体系、无需外加电化学试剂和氧化剂、可扩展性使该方法成为制备3-酰基咪唑并[1,5-a]吡啶和大π-体系的实用绿色方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

[4+1]酮甲基二次胺化反应一步直接制备3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶的方法，包括以下步骤：在10~25mA恒流条件下，在无隔膜电解槽中，于78~81℃下，电解1当量的R₁基-乙酮、2当量的吡啶-2-R₂基-甲酰胺和1.5当量的NH₄I 16~20h，得到产物3-酰基咪唑[1,5-a]吡啶。

溶剂为DMSO或DMA。

所述无隔膜电解槽的阳极为石墨棒，阴极为铂片。

所述石墨棒的直径为0.6~0.7cm；所述铂片的面积为1.0~1.2cm²。