[发明专利]CHIR-99021或BML-284在制备恢复ddx24敲低的脑血管发育的产品中的应用

说明书

本发明属于医药产品应用技术领域，公开了DDX24缺失或功能异常导致的脑血管发育畸形及其应用。血管发育早期，DDX24在血管内皮细胞中高表达。DDX24缺失抑制斑马鱼和小鼠脑血管发育。机制研究表明，DDX24缺失下调脑血管内皮细胞中GPR124的表达，进而抑制Wnt/β‑catenin信号传导。当在脑血管发育期间激活Wnt通路，可挽回由DDX24缺失引起的血管异常。我们的研究结果显示，DDX24是早期血管发育的调节因子，是脑血管系统发育所必需的。

技术领域

本发明属于医药产品应用技术领域，更具体地，涉及DDX24缺失或功能异常导致的脑血管发育畸形及其应用。

背景技术

血管系统网络的形成是胚胎发育的一个重要环节，其受关键信号分子的精确调控，不同组织部位血管发育调控表现出高度异质性。对于脑血管发育，经典Wnt/β-catenin信号通路的激活是必需的，该通路的失活表现出脑血管发育缺陷。然而，尽管对脑血管发育的研究取得了巨大的进展，但调节脑血管发育必要信号通路的上游分子很少被报道，其机制尚不完整。

血管发育异常会导致血管畸形。血管畸形可发生在各种类型的血管中，如动脉、毛细血管、静脉或淋巴管，对患者的生活质量产生严重影响，甚至威胁生命。该疾病无有效的治疗方法，目前主要通过介入干预或手术切除病变部位，对患者损伤大。在此之前，我们发现了一种新的血管畸形类型——MOVLD综合征，该综合征表现为多器官的静脉和淋巴管缺陷。该疾病与RNA解螺旋酶DDX24功能异常相关，然而，DDX24功能紊乱是否以及如何影响血管发育还需要进一步研究。解析血管畸形中信号分子的改变有助于更深入地理解疾病过程，更重要的是，有助于开发更好的治疗方法来对抗这种难治性疾病。

DDX24是RNA解旋酶家族的成员，被认为与核糖体生物合成相关。该家族的成员在调控RNA代谢中至关重要，并与多种疾病相关，包括肿瘤、病毒感染和代谢性疾病。尽管有报道称小鼠DDX24基因的缺陷导致胚胎致死，但关于其在血管发育中的作用我们仍是未知的。因此，我们利用细胞、斑马鱼和小鼠模型阐明DDX24在早期血管发育中的作用，并揭示DDX24缺乏诱导血管畸形的机制。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的上述问题，首先提供DDX24基因或其表达产物在制备促进脑血管新生和/或发育的功能产品中的应用。

本发明的第二个目的是提供DDX24基因或其表达产物在制备辅助诊断脑血管发育相关疾病的功能产品中的应用。

本发明的第三个目的是提供对DDX24基因或者其表达产物具有促进作用的功能产品在制备预防和/或治疗脑血管发育缺陷的产品方面的应用。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

DDX24基因或其表达产物在制备促进脑血管新生和/或发育的功能产品中的应用，所述功能产品对DDX24基因或者其表达产物的表达量具有促进作用。

血管畸形由于其广泛的病变和复杂的临床表现，难以诊断和治疗。之前已经确定RNA解旋酶DDX24是一种新发现的血管畸形——MOVLD综合征的候选致病基因，然而，DDX24是否以及如何调节血管发育在很大程度上并不清楚。在此，我们发现DDX24在早期发育中的斑马鱼和小鼠系统中广泛表达。DDX24缺乏损害斑马鱼和小鼠脑血管发育。在机制上，我们发现DDX24缺乏下调脑血管内皮细胞中GPR124的表达，进而抑制Wnt/β-cateinin信号传导。Wnt通路的激活能减轻脑中DDX24缺乏引起的血管异常。这些发现表明DDX24是脑血管发育所必需的，并阐明了DDX24介导的脑血管畸形的潜在机制。

本发明还提供DDX24基因或其表达产物在制备辅助诊断脑血管发育相关疾病的功能产品中的应用，所述功能产品可检测DDX24基因或者其表达产物中DDX24的表达量。

优选的，所述脑血管发育相关疾病是指血管发育畸形、血管瘤、血脑屏障发育不全。