[发明专利]手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用

说明书

本发明公开一种手性α‑氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用。该方法在惰性氛围下，在常见有机溶剂中，以亚胺酯为偶极体，铜络合物为催化剂，氘水为氘源，结合氢氘交换和催化不对称偶极环加成两种策略实现一系列手性四氢吡咯烷类化合物α位精准高水平的氘代。同时，本发明所公开的方法可用于实现手性药物分子idasanutlin(RG7388)精准的α位氘代。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用。

背景技术

氘作为氢的同位素，具有无毒，简便易的，没有放射性等特点。这些特点促使氘代化合物在化学及其相关学科的各个领域得到了广泛的应用，尤其是在药物化学领域[(a)J.Med. Chem.2019,62,5276-5297；(b)Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,1758-1784；(c)J.Med.Chem. 2014,57,3595-3611.]。譬如：2017年，美国食品药物监督管理局(FDA)批准了第一例可用于治疗亨丁舞蹈症的氘代药物分子-Deutetrabenazine。这一氘代药物分子的问世极大地鼓舞了从事氘代药物分子合成的有机化学家，同时也推动了氘插入策略的快速发展。当在一个药物分子的手性中心插入氘元素时，一方面可以增加药物分子在体内体外的稳定性，另一方面也可能增加其药物活性，耐受性和作用时间。因此，精准在手性中心插入氘元素一直都是合成化学的热点研究领域。目前高效的在手性位点引入氘元素的方法主要集中于潜手性化合物的催化不对称还原和质子化[(a)Org.Lett.2020,22,1204-1207；(b)iScience 2019,16,410-419.]，相比较而言，易于构建有潜在药物活性的杂环的催化不对称偶极环加成反应鲜有被用于合成手性位点含氘的化合物。

手性杂环四氢吡咯烷结构单元广泛存在于药物分子和具有生理活性的天然产物中[(a)J. Med.Chem.2015,58,4845-4850；(b)J.Med.Chem.2011,54,3451-3479；(c)J.Med.Chem.2015, 58,1038-1052.]，因此，在四氢吡咯烷结构片段的手性中心引入氘元素具有巨大的市场需求和应用价值。然而，到目前为止，只有零星的报道可以构建此类化合物，且步骤繁杂，条件苛刻，适用范围极其狭窄[J.Am.Chem.Soc.1994,116,3231-3239；(b)Org.Process Res.Dev.2017, 21,1741-1744.]，明显无法满足相关医药行业的巨大需求。综上所述，利用催化不对称偶极环加成策略开发出一种温和，高效，经济，高水平氘代插入四氢吡咯烷的方法是一个亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一种手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的催化不对称合成方法和应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物，其结构如式I所示：

其中，R¹选自烷氧基、羟基和氨基；

R²、R³、R⁴、R⁵选自氢，取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C₁-C₆链式或环状烷烃，以及其他类型的拉电子基；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子N、O或S；所述其他类型的拉电子基选自酯基，羰基，磺酰基，硝基，磷酸酯基和氰基；

R⁶选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的不饱和杂环基，C₁-C₆链式或环状烷烃；取代基选自烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，卤素，链烯基；所述不饱和杂环基含有杂原子 N、O或S。

上述的手性α-氘代四氢吡咯烷类化合物的制备方法，包括以下两种制备方法：