[发明专利]含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺结构的吡啶类化合物及其应用

说明书

本发明涉及含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺结构的吡啶类化合物及其应用。本发明的含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺结构的吡啶类化合物具有通式(Ⅰ)的结构，化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及通式(Ⅰ)所示的含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺结构的吡啶类化合物及其药学上接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。

背景技术

癌症泛指所有的恶性肿瘤，癌症一直是人类健康的巨大威胁，世界卫生组织统计数据显示，2020年，全球有1000万人死于癌症，更心痛的是每年约有40万的儿童被确诊为癌症。五分之一的人在其一生中都会罹患癌症。癌症死亡率甚至超过心脑血管类疾病，居于所有疾病首位。预计到2030年全球将有2140万新增病例，死亡人数将超过1300万人，所以抗肿瘤药物，特别是高效、低毒的分子靶向抗肿瘤药物的研究具有重大意义。近年来，肿瘤的分子靶向治疗越来越受到人们的重视。相比传统的肿瘤治疗方法，分子靶向治疗能够同时达到定向、定位的优势，减少用药剂量，减少毒副反应，提高疗效的目的。研究表明，近80％的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。因此，以酪氨酸激酶为靶点的新药开发成为国内外抗肿瘤药物经久不衰的研究课题。c-Met是酪氨酸激酶受体家族Ron亚族的一个原型成员，由原癌基因c-Met表达，它是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)高亲和力受体。c-Met是一种受体型酪氨酸激酶，在正常细胞与肿瘤细胞中均有表达。正常生理条件下，HGF与c-Met激酶结合后，可引起一系列生物效应，如：促进上皮细胞的分离，促进胎盘的有丝分裂，调节肺、肾和乳腺的发育和结构的形成等。然而，异常的HGF/c-Met活性与肿瘤的发生、分裂、血管生成、侵袭性、转移和耐药性等密切相关，它们在多种肿瘤组织中呈现异常的高表达，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。受体酪氨酸激酶c-Met在绝大部分的癌症中高表达并异常激活。c-Met激酶作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白，因可以与细胞表面其他激酶、受体相互作用而备受关注，c-Met激酶抑制剂已成为医药界研究的前沿热点。具有4-苯氧基喹啉母核的卡博替尼(Cabozantinib)是第一个批准上市的小分子c-Met激酶抑制剂，美国FDA于2012年批准卡博替尼用于治疗进展性、转移甲状腺髓样癌(MTC)患者；于2016年批准卡博替尼用于治疗经抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者；2017年FDA批准卡博替尼用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗；2018年批准卡博替尼用于治疗接受过索拉非尼或其他标准全身治疗后进展的晚期肝细胞癌患者。科学研究发现，用吡啶环替代卡博替尼的喹啉结构，得到的4-苯氧基吡啶类化合物保持了良好的c-Met激酶活性，如Altiratinib和Golvatinib，目前分别处于临床研究阶段。但是，在c-Met抑制剂研究中主要存在以下问题：临床应用毒副作用较大，临床治疗效果和药代动力学参数不理想，口服生物利用度不高等。因此开发结构新颖、安全有效的新型c-Met激酶抑制剂仍旧是国内外抗肿瘤药物研究重点领域。

发明内容

本发明的目的在于设计并合成一系列新的含有含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺结构的吡啶类化合物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。

本发明提供一种具有通式(Ⅰ)所示的含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺结构的吡啶类化合物及其药学上接受的盐，

其中：

R选自氢、C₁-C₁₀烷基、或C₃-C₇环烷基；

X选自氢或卤素；

L选自