[发明专利]一种洛索洛芬及其类似物的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种洛索洛芬及其类似物的合成方法，反应式如下：，化合物Ⅰ在催化剂催化下进行反应，生成化合物Ⅱ。本发明避免了大量酸溶液的使用，而且可以在无溶剂条件下进行，更绿化和环保。所使用的催化剂可以实现回收套用，催化剂回收率达到98%，极大的减少了三废排放和环境污染。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种洛索洛芬及其类似物的合成方法。

背景技术

洛索洛芬（2-[4-(2-氧戊甲基]苯基丙酸）为非甾体类消炎镇痛药，具有显著的镇痛、抗炎症及解热作用，尤其镇痛作用很强。成品药为其钠盐形成，即洛索洛芬钠，为前体药物，经消化道吸收后在体内转化为活性代谢物，其活性代谢物通过抑制前列腺素的合成而发挥镇痛、抗炎及解热作用。

现有洛索洛芬合成工艺中有一步水解脱羧反应，通常采用盐酸—醋酸体系或者稀硫酸—醋酸体系进行水解，在后处理过程中没有对混酸进行有效回收，造成了大量酸水浪费和环境污染。

如专利WO2014167509A2中选用的就是大大过量的有机酸和无机酸的混合（醋酸-浓盐酸）体系水解，在后处理过程中没有对混酸进行有效回收，造成了大量酸水浪费和环境污染，即使进行回收，也需要投入资源，增加处理成本。

发明内容

本发明提供一种洛索洛芬及其类似物的合成方法，避免了大量酸溶液的使用。

本发明采用如下的技术方案：

一种洛索洛芬及其类似物的合成方法，反应式如下：

。

化合物Ⅰ在催化剂催化下进行反应，生成化合物Ⅱ。

作为上述技术方案的优选，所述催化剂为氟、氯、溴、碘等卤素的无机金属盐、有机铵盐、有机膦盐（四甲基溴化膦，四苯基溴化膦等）、有机胺（包括烷基胺和含氮杂环）、有机膦的盐酸盐、氢溴酸盐，氢碘酸盐的一种或者多种混合。

作为上述技术方案的优选，反应温度为100~200℃。

作为上述技术方案的优选，反应在没有溶剂条件下或者在沸点超过100℃的溶剂中进行。

在发明中的反应的反应温度通常需要达到100℃，因此选择无溶剂反应或者沸点超过100℃的溶剂。反应底物在高温时呈液体状态可以起溶剂作用。偶极溶剂、含氧的溶剂，少量的水可以有效的增加催化剂的溶解度进而加快反应。在甲苯等非极性溶剂中，催化剂溶解度降低，反应速度比较慢。

作为上述技术方案的优选，所述沸点超过100℃的溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMAC（N,N-二甲基乙酰胺）、NMP（N-甲基吡咯烷酮）、DMSO（二甲基亚砜）、甲苯、二甲苯、氯苯、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚等中的一种或一种以上。

在反应体系中添加等当量或者过量的草酸、醋酸、丙酸、丁酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸等有机酸或者苯酚、对硝基苯酚等酸性有机物时，可以实现催化剂的回收套用。或者在反应体系中添加等当量或者过量的有机胺（包括烷基胺和含氮杂环）、有机膦、草酸钠、醋酸钠、丙酸钠、丁酸钠、丙二酸二钠、苹果酸钠、柠檬酸钠等有机酸的金属盐或者苯酚、对硝基苯酚等酚类化合物的金属盐等碱性化合物时，也可以实现催化剂的回收套用。

作为上述技术方案的优选，在反应体系中添加少量的水，有利于反应进行。

通过实施上述技术方案，相比于现有技术，本发明具有如下的优点：

本发明避免了大量酸溶液的使用。

本发明可以在无溶剂条件下进行，更绿化和环保。

本发明的方法所使用的催化剂可以实现回收套用，催化剂回收率达到98%，极大的减少了三废排放和环境污染。

具体实施方式