[发明专利]一种使用硫化氢缓释供体ADT-OH抑制黑色素瘤转移的方法及其应用

说明书

本发明属于生物技术领域，具体公开了一种使用硫化氢缓释供体ADT‑OH抑制黑色素瘤转移的方法及其应用。本发明的一种使用硫化氢缓释供体ADT‑OH抑制黑色素瘤转移和生长的方法，改变肿瘤部位硫化氢含量，进而影响黑色素瘤细胞迁移和生长，从而达到抑制黑色素瘤转移和生长的效果。硫化氢缓释供体ADT‑OH可以在体内缓慢释放硫化氢，且对正常细胞的杀伤力较小，以较低浓度即可对黑色素瘤细胞产生迁移抑制作用。本发明的ADT‑OH通过抑制黑色素瘤细胞EMT过程抑制黑色素瘤细胞迁移，进而抑制肿瘤细胞转移，且对正常细胞杀伤力小，药物用量小，毒副作用少，其效果显著好于硫化氢标准供体硫氢化钠；本发明系首次应用硫化氢缓释供体ADT‑OH治疗黑色素瘤迁移和生长，目前尚未见相关报道。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种使用硫化氢缓释供体ADT-OH抑制黑色素瘤转移和生长的方法及其应用。

背景技术

黑色素瘤是最常见和最具转移性的恶性皮肤癌之一。流行病学数据显示，全世界每年诊断出约132,000例黑色素瘤新增病例和50,000例黑色素瘤相关死亡病例(Geller等,2013，JClin Oncol，31:4172-4178.)，而肿瘤转移是该病患者死亡的主要原因。目前针对黑色素瘤的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗、化学治疗、生物治疗以及肿瘤疫苗治疗等。如果能在黑色素瘤转移前进行切除，病患的5年生存率约为98％；而一旦黑色素瘤发生转移，这一比率将降为10-15％(Palrasu等,2019，Cell Physiol Biochem，53:656-686)。在诊断时，许多黑色素瘤患者已经发生转移进而导致其高致死率(Mishra等,2018，J CancerRes Clin Oncol，144:2283-2302)。且转移性黑色素瘤对目前可用的治疗剂均反应不佳。迄今为止，临床上还未有针对转移性黑色素瘤有效的治疗药物。因此，开发更有效的抗黑色素瘤迁移的化合物势在必行。

依据细胞形态和机体组织器官的不同，细胞可分为上皮细胞和间质细胞两类。主要区别在于上皮细胞连接紧密，具有细胞极性，而间质细胞没有极性，缺少细胞间的相互联系。细胞向间充质状态的转变的过程，称为上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。肿瘤转移是一个复杂的生物学过程，涉及多个连续且相互关联的生物学过程，如细胞分离、粘附、侵袭和迁移等(Pal,2019，J Cell Physiol，234:20266-20274)。EMT过程在多种肿瘤功能中发挥重要作用，比如肿瘤转移、肿瘤细胞迁移、肿瘤干性和肿瘤发生发展等(Pastushenko和Blanpain,2019，Trends Cell Biol，29:212-226)。大量研究均表明EMT过程在肿瘤进展和转移中起到决定性作用(Aiello和Kang,2019，J Exp Med，216:1016-1026；Cho等,2019，Archives of pharmacal research，42:14-24；He等,2019，Arch Pharm Res，42:442-447；Tulchinsky等,2019，Biochim Biophys Acta RevCancer，1871:29-39)。肿瘤侵袭转移级联反应始于EMT的发生，EMT过程使得原始肿瘤上皮细胞丧失细胞间连接和细胞极性，获得了迁移和侵袭基底膜及血管的能力。这些细胞进入血管后以循环肿瘤细胞形式在血管中运动(Jolly等,2015，Front Oncol，5:155)。在到达血管远端后，EMT过程又使肿瘤细胞内某些蛋白去酪氨酸化，进而介导微管蛋白微触角的形成，使得肿瘤细胞附着在血管内皮层，促进细胞渗出血管(Gurzu等,2015，World J ClinCases，3:393-404)。渗出血管后，肿瘤细胞通过EMT的逆过程MET重新由间质细胞表型转化为上皮细胞表型，最终形成转移灶或继发性肿瘤。因此，开发具有抑制肿瘤细胞EMT活性的药物在治疗肿瘤转移方向具有重要意义。