[发明专利]葫芦素I的应用

说明书

本发明公开一种葫芦素I的应用，属于生物医学技术领域。本发明通过实验证明葫芦素I在THP‑1衍生的巨噬细胞中能够在一定程度上刺激巨噬细胞向M1型的极化以及抑制其向M2型的极化。同时，葫芦素I还能上调TNF、iNOS等因子的表达，下调TGF‑β、CD206等因子的表达。本发明发现葫芦素I可作为一种新型的M1型巨噬激活剂/M2型巨噬抑制剂，是一种有潜力的针对于肿瘤微环境中巨噬细胞的抗癌新药，可作为有效的活性成分用于制备各种癌症如肝癌、肾癌、乳腺癌、结直肠癌等癌症的药剂，有利于抑制肿瘤微环境中各种因素产生的的免疫抑制作用，从肿瘤杀伤和免疫激活两个方面着手进一步拓展癌症治疗的可能。

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种葫芦素I的应用。

背景技术

实体瘤不仅包括恶性细胞，还包括细胞外基质和许多其他非恶性细胞类型，包括成纤维细胞、内皮细胞和炎症细胞，例如巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞等等。肿瘤以恶性增殖、侵袭转移、免疫逃避等多种机制促进自身发生发展，并且为自己营造出肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)以进一步抵御机体免疫并维持发展，使得手术、放疗和化疗三大常规治疗手段仍然对许多癌症不能达到有效治疗。现在已经很清楚，大多数恶性肿瘤含有大量巨噬细胞作为宿主白细胞浸润的主要成分，是基质细胞的关键成员。现在人们普遍认识到，肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)是大多数恶性肿瘤中的不可或缺的一部分，在某些情况下甚至可占到肿瘤的50％。TAM在被癌细胞激活后，可以释放出各种各样的生长因子、蛋白水解酶、细胞因子以及炎性介质，这些因素中大部分是癌症转移的关键因素，而且TAM还能通过多种机制促进癌症转移，包括肿瘤血管生成、肿瘤生长以及肿瘤细胞迁移和侵袭。

巨噬细胞是把双刃剑，对免疫系统具有正向或负向的双重作用。正向作用方面，它不仅是与肿瘤抗原呈递相关的细胞，而且还发挥着直接抗肿瘤的细胞毒性作用，通过诱导T细胞募集和激活来促进特异性免疫。负向作用方面，巨噬细胞通过促进肿瘤细胞生长对免疫系统产生负面影响，还通过一定的生物学过程抑制T细胞的应答反应以及自然杀伤细胞的抗肿瘤反应，并显示出促癌细胞生长、扩散、血管生成以及免疫抑制的作用。通过控制肿瘤生长过程中巨噬细胞功能的调节机制，健康与疾病之间取得了平衡，肿瘤环境中产生的细胞因子和促炎物质在改变巨噬细胞功能、破坏巨噬细胞的抗肿瘤功能中可以发挥作用，有利于肿瘤的生长。现有临床和实验证据表明巨噬细胞可促进癌症的发生和恶性进展，在肿瘤发生过程中，巨噬细胞会诱变并演变出促进生长的炎症环境，而且随着肿瘤的发展，巨噬细胞刺激血管生成，从而增强肿瘤细胞的迁移和侵袭，并抑制抗肿瘤免疫力。

巨噬细胞极化是指巨噬细胞在空间和时间的给定点被激活，极化不是固定的，因为巨噬细胞具有足够的可塑性，可以整合多种信号。作为单核吞噬细胞谱系的多方面分化细胞，具有表达特定标志物的特定标记，根据其表达的起源、血统以及生长因子可分为参与特定免疫过程的亚组。极化巨噬细胞主要分为两种：选择性活化型巨噬细胞和经典活化型巨噬细胞。有研究发现用脂多糖激活的巨噬细胞(M1型)，无论有没有干扰素γ，都是促炎性的；而用白介素激活的巨噬细胞(M2型)更多地参与炎症的解决和对各种病原微生物的抵抗，IL-4和IL-13通过IL-4Rα激活STAT6使巨噬细胞极化为M2表型，而IL-10受体通过激活STAT3促进M2表型。M1型和M2型描述了巨噬细胞两个相反的生物特性，M1型巨噬能抑制细胞增殖并引起组织损伤，是消除病原体、病毒感染和癌细胞的关键效应细胞，而M2型巨噬细胞能促进细胞增殖及组织修复，在这种模式下其能在一定程度上促进肿瘤的生长，在肿瘤的微环境中，肿瘤相关巨噬细胞被认为是极化的M2表型，以此增强肿瘤进展并且造成患者预后不良。由于巨噬细胞在癌症中存在的自相矛盾作用，其在功能可塑性中找到了一种解释，这在一定程度上导致了促肿瘤或抗肿瘤功能的极化表达的发生。表型设置中的关键参与者是巨噬细胞所暴露的微环境信号，这些信号在包含M1和M2极端的功能谱内选择性地调节其功能。