[发明专利]((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法

说明书

本发明公开了一种((1R,8S,9S,Z)‑双环[6.1.0]非‑4‑烯‑9‑基)甲醇的合成方法，通过环化反应、脱羧反应以及还原反应制备((1R,8S,9S,Z)‑双环[6.1.0]非‑4‑烯‑9‑基)甲醇。该方法反应路线短，产物选择性高，并且不需要通过柱层析纯化，极大地降低了((1R,8S,9S,Z)‑双环[6.1.0]非‑4‑烯‑9‑基)甲醇的合成成本，是一种更经济、更高效的合成方法。

技术领域

本发明属于生物正交化学的合成技术领域，具体涉及一种((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法。

背景技术

由于细胞系统的巨大复杂性，生物分子在其自然环境中的研究是一项具有挑战性的任务。在生命系统中选择性修饰生物物种的技术为研究细胞过程提供了新的方案，这些新技术的关键就是生物正交化学反应。近年来，生物正交化学已进入化学、生物、材料科学等多个领域，生物正交化学反应已成为标记生物分子如核酸、碳水化合物、多肽和蛋白质的通用方法。基于非生物功能标签与设计的化学探针之间的高度选择性反应，生物分子的生物正交标记反应在对多糖和脂类的检测和研究方面都有着非凡的意义。在非生物标签方面，叠氮化物因其引入简单、体积小和相对惰性而得到广泛应用。在铜的存在下叠氮化物与末端乙炔反应迅速而干净，该发现在生命和材料科学中有广泛的应用。然而，由于反应中通常使用高达20mol％的铜(I)离子催化剂，这样的点击化学反应不适合在不损害细胞功能的情况下标记生命系统，并且铜的存在可能会引起寡核苷酸和多糖的降解，为了避免使用一价铜离子带来的细胞毒性,研究人员通过改变炔基底物的结构，开发出了不需要铜离子催化的叠氮-炔基环加成反应(Strain promoted azide-alkyne cycloaddition，SPAAC)，也被称为“无铜点击化学(copper free click chemistry)”，并且在菌株促进的叠氮-炔基环加成反应中发现叠氮化物与环辛烷反应有极高的反应速率。

双环[6.1.0]壬炔(BCN)作为一种新型的环应变炔烃可以与叠氮化合物和氮酮进行无金属环加成反应。经环丙烷化反应得到的双环壬烯衍生物具有Cs对称性，在菌株促进的环加成反应中表现出良好的反应动力学。BCN的功能化衍生物被应用于蛋白质和聚糖的标记，以及活黑色素瘤细胞的三维可视化，并且可通过无催化剂的点击化学与叠氮标记的分子或生物分子反应生成稳定的三氮唑连接，该反应不仅反应速率快而且具有很好的生物相容性。endo构型BCN的合成路线如下：

由上述合成路线可见，((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇(endo-6)是合成双环[6.1.0]壬炔(BCN)的必要中间体，常用的制取((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成路线如下：

方法一：

方法二：

使用方法一制取((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇时，其后处理方法是将反应液真空浓缩，残渣用硅胶(乙酸乙酯:庚烷＝1:20)柱层析纯化得到exo-5和endo-5，该反应中获得的exo构型的化合物与endo构型的化合物占比分别是58％和28％；使用方法二制取((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇时，其后处理方法是将反应液真空浓缩，残渣用硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:200到1:20)柱层析纯化得到exo-5和endo-5，该反应中获得的exo构型的化合物与endo构型的化合物占比分别是41％和24％。由此可见，常用的制取((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的方法，其反应的选择性低，获得的endo构型化合物占比较小，且反应后处理中需要通过柱层析纯化，提纯过程复杂，不利于放大生产。因此开发一种选择性高、反应产物单一、提纯方法简单、收率和纯度均符合商业化要求的((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成路线具有极大的商业价值。