[发明专利]一种盐酸达克罗宁杂质的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸达克罗宁杂质的制备方法。本发明提供的盐酸达克罗宁杂质的制备方法为将盐酸达克罗宁、多聚甲醛加入有机溶剂中，调节pH后控温回流至反应结束，得盐酸达克罗宁杂质化合物。整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高，其可作为杂质对照品，用于生产过程中检测盐酸达克罗宁原料药或制剂。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸达克罗宁杂质的制备方法。

背景技术

盐酸达克罗宁(Dyclonine Hydrochloride)，化学名为1-(4-丁氧基苯)-3-(1-呱啶基)-1-丙酮，本品能阻断各种神经冲动或刺激的传导，抑制触觉和痛觉，对皮肤有止痛、止痒及杀菌作用，其结构如下所示：：

盐酸达克罗宁原料药已经上市，目前对于该原料药的制备方法是对羟基苯乙酮与溴代正丁烷发生缩合反应生成对正丁氧基苯乙酮，然后与多聚甲醛和哌啶发生曼尼希反应生成盐酸达克罗宁。合成路线如下：

在制备盐酸达克罗宁过程中，生成的盐酸达克罗宁与过量的多聚甲醛发生反应生成双键杂质，其结构如下：

新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量，对于药物研发人员来说，开发高效的杂质合成路线定向合成工艺中所产生的杂质，以便获得杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如杂质HPLC定位、杂质含量测定等)也是十分重要的工作。

目前对于该盐酸达克罗宁双键杂质的制备方法未见文献报道，因此，为盐酸达克罗宁双键杂质探究一种生产成本低，操作简便、收率更高的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸达克罗宁双键杂质及其制备方法，该杂质化合物可作为盐酸达克罗宁成品检测标准中的杂质对照品，用于盐酸达克罗宁生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法新颖、操作简单、样品纯度高。

本发明具体通过如下技术方案实现：

一种盐酸达克罗宁杂质的制备方法，包括如下步骤：将盐酸达克罗宁、多聚甲醛加入有机溶剂中，调节pH后控温回流至反应结束，得盐酸达克罗宁杂质化合物。

优选地，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或其组合，其中特别优选乙醇。

优选地，所述的化合物盐酸达克罗宁、多聚甲醛的投料摩尔比为1:1.0～2.0，其中特别优选1:1.2。

优选地，所述调节pH值为2～5，其中特别优选3～4。

在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应完毕，减压蒸馏乙醇，蒸馏完毕加入丙酮，搅拌降温析晶，抽滤，干燥得盐酸达克罗宁杂质。

本发明杂质化物高效液相色谱检测法：

色谱条件：

液相色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18(4.6×250mm，5μm)

流动相A：含0.3％三乙胺的0.015mol/L磷酸二氢钾溶液(磷酸调节pH至3.0)

流动相B：乙腈-甲醇(85:15)

柱温：25℃

检测波长：220nm