[发明专利]一种含硼的小分子醛基水合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种如式I所示含硼的小分子醛基水合物及其制备方法和应用，解决的问题是实现一种新的用于制备含硼小分子内酯化合物(如式II的克立硼罗)的中间体，使实现具有较低的基因毒性杂质残留、较好的稳定性和高效率的效果。

技术领域

本发明涉及一种含硼的小分子醛基水合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。

背景技术

有机硼酸酯类小分子化合物是一类具有独特抗菌和消炎机理的化合物。早期作为消毒杀菌药的硼酸溶液,因其安全副作用小，现已经作为超市出售的清洗液。2003年上市治疗多发性骨髓瘤的硼替佐米是第一个有机硼药物,为蛋白酶体抑制剂。他伐硼罗(1，Tavaborole)和克立硼罗(2，Crisaborole)可视作两个姊妹药,分别于2014年和2016年经美国FDA批准为外用的新分子实体,分别治疗甲癣(灰趾/指甲)和特应性皮炎(AD)(俗称湿疹)。两个药物都是首创的有机硼酸酯,结构骨架相似。甲癣和湿疹虽不危及生命,却是常见的复发性慢性皮肤疾患。研制外用有机硼化物避免了全身用药的潜在毒性，是一项非常有意义的研发工作。

特应性皮炎(AD)是一种复杂的慢性炎症性皮肤病，特征性表现为红斑、湿疹性损害，瘙痒剧烈。全球各地均有AD，儿童和成人均可受累，高达90％的患者病情为轻至中度。AD相关的瘙痒可导致频繁搔抓，并可显著增加患者及其家人的精神、社会和生活质量负担。AD同样会产生巨大的经济负担，据估计，美国每年花费高达38亿美元。逾八成AD患儿症状会持续至成年，此比例高于先前的数据。此外，AD更常出现并存病，包括哮喘、过敏性鼻炎、银屑病和风湿性关节炎等。

2016年12月14日在美国上市的克立硼罗(Crisaborole，商品名Eucrisa，化学名4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，可促进药物渗入人体皮肤。克立硼罗可通过抑制PDE4而控制细胞的炎症反应，并且可减少细胞间的环磷酸腺苷，因此可以通过影响细胞核因子-kB和活化T细胞信号通路的细胞核因子的下游调节，进而抑制细胞因子的释放。

目前，克立硼罗的制备路线主要有以下几条，

路线一：BioorganicMedicinal Chemistry Letters(2009),19(8), 2129-2132

该反应路线原料制备繁琐，中间体难以纯化，杂质多，成品收率低，不宜于工业化生产。

路线二：WO20070286822

该反应在二异丙基乙胺作用下上羟基保护基团与路线一上二氢吡喃保护类同，因此也具有类似的缺点，即路线长，收率低等缺点。

路线三：WO2007078340

该反应与之前两条路线相比，操作相对简便。然而原料转化率低，所得中间体遇水分解无法分离纯化，产生的杂质种类和数量较多，不易除去。因此，该路线同样不宜于工业化操作。

路线四：CN108659025A

该反应路线看似简单易行，但专利中未给出任何有关式IV的鉴别数据，只公开是一种固体粉末，我们重复了该中间体IV的制备过程，发现该中间体稳定性较差，放置过程中很容易异构化，导致无法顺利放大。

可见，开发一条中间体稳定，易分离纯化，成本低廉，可工业化的路线，来制备合成如克立硼罗一样的含硼小分子内酯化合物是非常有意义的。

发明内容