[发明专利]与p62的K264位点乙酰化相关的肿瘤标志物及其用途

说明书

本发明提供了与p62的K264位点乙酰化相关的肿瘤标志物及其用途，所述标志物为p62的K264位点乙酰化，所述p62的K264位点乙酰化受到p62的乙酰转移酶hMOF和p62的去乙酰化酶SIRT7共同调控，所述p62的K264位点乙酰化进一步参与调控碱基切除修复(BER)，所述用途包括用于BER修复效率高、肿瘤修复作用强，从而易于出现抗肿瘤药物耐药的患者预测。本发明还提供了用于筛选导致肿瘤BER效率提高，使得肿瘤容易出现复发和耐药的药物的标志物或方法。另外，本发明还提供了一种用于检测p62的K264位点乙酰化的特异性抗体及其制备方法和用途。本发明为p62相关疾病特别是癌症的治疗药物和治疗策略提供新线索。

本发明要求2021年9月10日提交的中国专利申请CN202111064291.7的优先权，该优先权文件的说明书、说明书附图和权利要求书所记载的内容全文引入本发明的说明书并被作为本发明说明书原始记载的一部分。申请人进一步声明，申请人拥有基于该优先权文件修改本发明的说明书和权利要求书的权利。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及与p62的K264位点乙酰化相关的肿瘤标志物及其用途。所述用途包括BER修复效率高、肿瘤修复作用强，从而易于出现抗肿瘤药物耐药的患者预测。本发明还涉及用于筛选导致肿瘤BER效率提高，使得肿瘤容易出现复发和耐药的药物的标志物或方法。另外地，本发明还涉及用于检测p62的K264位点乙酰化的特异性抗体及其制备方法和用途。

背景技术

细胞通过不同的DNA损伤修复途径来不同类型的损伤，包括错配修复(MismatchRepair，MMR)、碱基切除修复(Base Excision Repair，BER)、核苷酸切除修复(NucleotideExcision Repair，NER)、非同源末端连接(Non-Homologous End-Joining，NHEJ)和同源重组(Homologous Recombination，HR)，从而维持基因组的稳定。在这些DNA修复途径中，BER是进化上高度保守、最广泛有效的DNA修复机制，可以修复大多数DNA损伤类型，如活性氧导致的碱基氧化、烷化剂造成的烷基化修饰，碱基脱氨、无嘌呤或无嘧啶位点和X射线导致的DNA单链断裂。作为细胞抵抗损伤的主要防御手段，BER失调与多种人类疾病，包括神经变性病、衰老、肿瘤和化疗抵抗密切相关。

BER系统的缺陷与肿瘤易感性有关，癌细胞DNA修复比正常细胞更依赖于BER。抑制BER能够削弱肿瘤细胞在抗癌药作用后的DNA损伤修复能力，从而避免耐药性的产生、提高抗癌药物的敏感性。

p62，也称为sequestosome 1(SQSTM1)，是一种多功能支架蛋白，在细胞活动中作为枢纽角色发挥重要用，除了作为细胞自噬的重要受体蛋白参与调控，还参与调控氧化应激、细胞代谢、炎症反应和DNA损伤修复。研究发现，p62能够通过不同机制调控DNA损伤应答(DNA damage response，DDR)和修复。大量的证据表明，p62与包括乳腺癌、食管癌、肝癌和肺癌在内的各种类型的肿瘤密切相关。p62在大多数类型的肿瘤中高表达，发挥致癌作用。

p62作为细胞信号传导的枢纽，受到复杂而严格的调控，涉及转录、转录后和翻译后修饰等多种调控方式。蛋白质翻译后修饰(post-translational modification，PTM)是调控蛋白质功能的主要机制，关于p62翻译后修饰的报道近年来逐渐增多，其对p62发挥生物学功能具有重要调控作用。研究发现，p62受到广泛的磷酸化和泛素化修饰的调控，这些修饰主要影响p62对泛素蛋白的亲和力以及与不同蛋白质的结合能力，参与调控细胞自噬、细胞增殖、氧化应激等生物学过程。