[发明专利]一种醋酸特利加压素冻干粉针剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种醋酸特利加压素冻干粉针剂及其制备方法，包括制备溶液、预冷冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段四个步骤，分阶段预冷冻采用慢冻、速冻交替处理的方式，利于形成蓬松结构，提高醋酸特利加压素冻干粉针剂疏松效果；分阶段升华干燥，可除去绝大部分水分，获得更加疏松的醋酸特利加压素冻干粉针剂；分阶段解析干燥可除去残余的水分，降低醋酸特利加压素冻干粉针剂的水含量，最终制备得到的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有优良的稳定性。实验结果表明，本发明提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下可稳定储存24个月，在加速试验条件下可稳定储存6个月，且粉针剂外观良好，复溶性优良。

技术领域

本发明属于醋酸特利加压素领域，特别涉及一种醋酸特利加压素冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

醋酸特利加压素(TerlipressinAcetate)，分子量为1227.39，中文化学名为：甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-半胱氨酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰氨酰-L-天冬酰氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-L-赖氨酰-甘氨酰(4→9)环二硫化物醋酸盐，化学结构式：Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH₂·nCH₃COOH。醋酸特利加压素是一种人工合成的长效血管加压素制剂，为垂体后叶分泌激素的类似物，给药后，它的三甘氨酰基被酶切切断而缓慢释放出活性物质如加压素，发挥临床疗效，且通过注射给药方便。醋酸特利加压素用于肝硬化并发症(食管胃静脉曲张出血、肝肾综合症、腹水)治疗，同时还适用于泌尿生殖道及其他腹腔脏器出血、感染性休克、烧伤、急性肝功能衰竭、心脏骤停等。醋酸特利加压素能改善肝肾功能，逆转HRS，延长HRS患者的生存时间，故延长肝移植的等待时间。同时，醋酸特利加压素是食管静脉曲张出血患者在紧急情况下的重要治疗药物，是唯一被证明延长食管静脉曲张出血患者生存时间的药物。此外醋酸特利加压素在治疗难治性休克、肝硬化腹水、手术中低血压及小儿心脏骤停有一定作用，具有良好的临床应用前景。

现有的醋酸特利加压素一般制作为注射剂，但是现有技术制备的醋酸特利加压素存在稳定性差，复溶效果差，水分含量高等缺点。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种醋酸特利加压素冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂外观形态良好，含水量低，复溶效果优良，具有良好的稳定性。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

S1)制备溶液

分别称取醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂，依次加入到第一注射用水中，搅拌使其充分溶解，加入活性炭，搅拌吸附15～30min，过滤脱炭；滤液冷却至室温后与第二注射用水混合，调节pH值至3～4，精滤得到冻干溶液；

S2)预冷冻阶段

第一预冷冻阶段：预冷冻前，冻干溶液温度为30℃～40℃，搁板温度为2℃～4℃进箱；以0.3℃～0.5℃/min的降温速率将冷冻温度降至-5℃～-10℃，保温1h～2h；

第二预冷冻阶段：以5℃～6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-30℃～-35℃，保温1h～2h；

第三预冷冻阶段：以0.3℃～0.5℃/min的升温速率将温度升至-10℃～-15℃，保温1h～2h；

第四预冷冻阶段：以5℃～6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-30℃～-35℃，保温1h～2h；

S3)升华干燥阶段

第一升华阶段：以2℃～4℃/min的速度升温至-5℃～-10℃，升华干燥处理5～10h；

第二升华阶段：以0.5℃～1℃/min的速度升温至-5℃～0℃，升华干燥处理2～3h；