[发明专利]一种孤独症大鼠模型的构建方法

说明书

本发明旨在开发一种能够重点针对孤独症的核心症状，能够很好的进行抗焦虑性孤独症的药效评价的动物模型。该模型在诱发孤独症经典症状，以及血压偏高、炎性因子释放紊乱等孤独症伴随症状上均表现出较高的成功率和稳定性。本发明的孤独症动物模型的构建方法中，通对动物皮下注射干扰素α、乙酰胆碱和苯环己哌啶+饲喂高蛋白饲料+昼夜颠倒刺激+柠檬酸灌胃得到孤独症动物模型，这种非单因素诱导的孤独症动物模型与病因学上认为孤独症是多因素诱导发生相符，能够更好地模拟人类孤独症的特征，基本上符合三种有效性，无论是从病理生理理论角度，还是模拟典型临床症状和治疗预测角度，都是较为理想的动物模型。

技术领域

本发明属于动物模型构建领域，具体涉及一种孤独症大鼠模型的构建方法。

背景技术

孤独症也称自闭症，是一类多发于青少年的发育性神经精神疾病，患者多会表现出社交障碍、重复性刻板动作和焦虑等行为及情绪的异常，目前尚无有效的药物治疗方法。近年来，世界各国自闭症的患病率逐年升高，自闭症的基础与临床研究以及自闭症动物模型的研究已成为前医学与神经科学领域的热点之一。目前在国际范围内，孤独症已不仅仅是一个医学问题，更是逐渐成为医学背景下的急需解决的社会问题。因此，提高对本病的认知和研究水平变得尤为重要。动物模型因其可控性、易得性及预知性等特点，提供了优于人体研究的优势，在人们对疾病病因及发病机制的探索中扮演着重要角色，孤独症动物模型成为人们探索神经系统与孤独症发病关系的关键。

建立合理有效的动物模型，探讨孤独症的成因，是了解孤独症的病因及发病机制，进行早期筛查和干预的基础。目前，孤独症的动物模型包括环境因素模型(母体免疫模型、丙戊酸模型等)、遗传学模型(FMR-1基因模型、MeCP-2基因模型等)、脑损毁模型(海马损毁模型、杏仁核损毁模型等)。其中，应用最为广泛的为母体免疫模型，主要包括孕期腹腔注射脂多糖模拟细菌感染、Poly-IC模拟病毒感染(Poly-IC具有双链RNA结构，是一种干扰素诱导物，在体内具有诱导吞噬细胞，诱发抗体形成的作用。对于孕期母体暴露Poly-IC致免疫激活的孤独症模型研究已非常成熟，不仅在发育、行为方面得以证实孤独症，在病理、生物化学及结构等方面也十分深入)。孤独症动物造模采用的动物多为啮齿类动物及非人灵长类动物，以啮齿类动物为主。国内外啮齿类动物孤独症模型的建立多采用Wistar大鼠，极少采用Sprague-Dawley大鼠。而两者相比，Sprague-Dawley大鼠具有繁殖能力强，生长发育快及对疾病抵抗力强等优势。

目前认为孤独症谱系障碍是环境与遗传因素共同作用所致。流行病学研究表明，胎儿暴露于某些具有神经毒性的药物，如丙戊酸(valproic acid，VPA)和丙酸等抗癫痫药物，可导致其神经系统发育障碍，严重影响认知功能发展，导致孤独症的产生，因此，神经毒理学方法是建立和研究孤独症动物模型的重要手段之一。孕期VPA暴露是一种经典而常用的神经毒理学孤独症模型，孕12.5d的小鼠腹腔注射VPA后，其子代均可出现社交性和探索性行为减少、重复刻板运动、焦虑紧张状态等孤独症谱系障碍样表现。