[发明专利]加巴喷丁软咀嚼片制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种加巴喷丁软咀嚼片制剂及其制备方法和应用，该制剂包括：加巴喷丁、诱食剂、填充剂和润湿剂，润湿剂选甘油和聚乙二醇的混合物，聚乙二醇的含量为20‑40wt％，诱食剂选自鸡肝粉、牛肉粉或鸡肉粉等，填充剂包括微晶纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉或预交化淀粉等常用辅料；制备方法包括：将加巴喷丁、诱食剂、填充剂在湿法制粒机中混合，然后将润湿剂滴加至湿法制粒机中进行制粒，整粒，压片即可；本发明投食给药方便，添加诱食剂能够提高宠物食用的主观能动性；本发明通过甘油等保湿剂的高粘度性质可以制备口中咀嚼的软片剂，同时甘油等保湿剂刚好能够对加巴喷丁起到稳定剂的作用。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种加巴喷丁软咀嚼片制剂及其制备方法和应用。

背景技术

加巴喷丁(Gabapentin)别名诺立汀(Neurontin)，在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，是美国Warner-Lambert公司首先开发的抗癫痫药，于1993年首次在英国上市。

近年来加巴喷丁除了治疗癫痫以外，还能①用于术后镇痛辅助用药及减少止吐药的使用；②改善情绪和睡眠质量；③带状疱疹神经痛缓解(优于布洛芬止痛)。

另外加巴喷丁具有治疗指数安全性高的特点，主要表现为耐受性好，毒性小，无致畸，致突变，副作用短暂轻微。

因此，本品在宠物方面主要用于止痛作用(神经性疼痛、慢性疼痛)和情绪安抚、减少焦虑。加巴喷丁与其他止痛药一起使用效果更好。

加巴喷丁通常与其他药物一起用于治疗癫痫动物的抗癫痫药物；也被用来治疗慢性疼痛—主要是神经疼痛和老年动物的关节炎；在猫上主要用于减少焦虑和减少特定压力情况下的恐惧。基于以上特点，可以推断加巴喷丁随着宠物市场扩大，必然前景广阔。提高宠物对其顺应性，能够很好地占领市场。

加巴喷丁在制备和存储期间，容易环合转化3,3-亚戊基丁内酰胺(加巴喷丁内酰胺)：

药典中杂质I即3,3-亚戊基丁内酰胺(加巴喷丁内酰胺)，其致死量LD50＝300mg/kg，毒性大大高于加巴喷丁的致死量LD50＞8000mg/kg，加巴喷丁除了内酰胺，很少检测到其它物质。

因此可以根据加巴喷丁内酰胺的生产反应动力学来研究其稳定性。

加巴喷丁在常温下对不同pH均具有良好的热稳定性。在强化条件：高温、高湿、光照也具有良好的稳定性，基本不会产生内酰胺。然而制备成片剂或者胶囊时，处方中的一些辅料或者制备温度会对产生内酰胺起到促进作用。因此目前市场上存在的片剂或者胶囊，都尽量降低辅料的比例，提高主药的占比。而加巴喷丁本身是晶体，成型性极差，制备过程大多采用流化床边制粒边干燥，或者粉碎(粉碎会增加内酰胺的生成)以提高颗粒成型性。

目前在国内外加巴喷丁主要是以胶囊剂和片剂存在，并且在兽药领域也没有产品上市。其中胶囊剂大部分处方(以Pfizer在FDA上披露的处方为例LAB-0106-25.1)组成主要有：活性成分：加巴喷丁；辅料：乳糖、玉米淀粉、胶态二氧化硅、滑石粉。其中乳糖中羟基与加巴喷丁中伯胺基容易发生美拉德反应，同时加喷丁本身也容易生产加巴喷丁内酰胺，二者反应基理相同，均是胺基和羟基脱水缩合反应，因此辅料中乳糖量增加时，能够大大增加胺基和羟基，从而增加杂质的生成。

由于加喷丁容易生成内酰胺，在片剂处方中常常添加泊洛沙姆407、聚氧乙烯、丙二醇作为稳定剂，片剂大部分处方(组成以Pfizer在FDA上披露的处方为例LAB-0106-25.1)主要有：活性成分：加巴喷丁；辅料：泊洛沙姆407，共聚维酮玉米淀粉、羟丙基纤维素，二氧化硅、小烛树蜡。处方相对复杂，而且根据片重及处方披露情况可以推测，其活性成分加巴喷丁的占比为80％以上，其流动性及成型性必然是一个难点。处方中泊洛沙姆407除了起到稳定性作用，可能还与小烛树蜡共熔加入制粒，以便改善其成型颗粒。比如在专利CN100508966C中采用PEG的热熔制粒，就是对此种情况的一种反应。