[发明专利]用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法。本发明的制备方法与现有技术相比，具有步骤少、操作简单、反应总时间短、收率高、原料使用量较少、成本低、产品质量好等优点。本发明的醋酸甲羟孕酮制备方法具有较高的经济价值，适合在产业上应用。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体而言，本发明涉及一种用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法。

背景技术

醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesterone 17-acetate)，别名甲羟孕酮醋酸酯、安宫黄体酮、甲孕酮等，化学名为17α-羟基-6α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯，由美国Upjohn公司研发，商品名为Provera。醋酸甲羟孕酮是一种新型的黄体孕激素类药物，在临床上可广泛应用于治疗围绝经期综合征、痛经、月经不调、功能性子宫出血、先兆流产及子宫内膜异位症等疾病，在临床上的应用十分广泛，市场需求量不断上升。

醋酸甲羟孕酮的合成路线主要有以下几种：

路线一(Liisberg S,Reaction of polyhalomethanes with enolethers ofΔ⁴-3-ketosteroids:A new pathway to 6α-methylsteroids.Tetrahedron,1960,9:149-155)：

以17α-羟基黄体酮为原料，与原甲酸三乙酯反应后生成醚化产物，然后与四溴化碳反应生成二溴次甲基化物，再脱溴化氢得到甲羟孕酮，最后乙酰化得到醋酸甲羟孕酮，总收率只有16％左右。

路线二(Burn D,Modified steroid hormones-XXXIII:steroidal6-formyl-3-alkoxy-3,5-dienes and some of their transformations.Tetrahedron Lett.1964,597-609)：

以17α-羟基黄体酮醋酸酯为原料，与原甲酸三乙酯反应后生成醚化产物，然后经维尔斯迈尔反应引入醛基，硼氢化钠还原得到醋酸亚甲基化合物，最后以钯碳为催化剂，用环己烯还原并经构型反转得到醋酸甲羟孕酮。该路线的总收率约为40％。

路线三(US20090012321A1、CN102153609A、CN105949259A)

该路线是在路线二基础上进行改进，主是要在制备亚甲基化合物时采用曼尼希反应并随后进行霍夫曼消除，总收率可提高至60％以上。

路线四(CN102911233A)：

该路线的思路与前面的有较大不同，主要利用环氧与格氏试剂反应引入6-甲基，并通过消除羟基重新引入双键，反应总收率约为61％。

可以看出，现有醋酸甲羟孕酮的制备方法普遍存在反应步骤多、时间长、收率低的问题。因此，亟待寻找更多能够简便、高效地制备醋酸甲羟孕酮的方法。

发明内容

本发明提供了一种醋酸甲羟孕酮的制备方法，所述方法能够提高醋酸甲羟孕酮的生产效率。

本发明所述醋酸甲羟孕酮的制备方法包括以下步骤：

步骤a：将17α-羟基黄体酮醋酸酯、环状缩甲醛、缓冲剂、三氯化铝置于有机溶剂中形成反应液，加热和搅拌下将缩合剂缓慢加入到反应液中，反应得到17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；

步骤b：将17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮转化为醋酸甲羟孕酮。