[发明专利]MAT2A抑制剂用于治疗哮喘的新应用

说明书

本发明提供了MAT2A抑制剂用于治疗哮喘的新应用。具体而言，本发明提供了MAT2A抑制剂在制备用于治疗哮喘或其相关疾病的药物中的应用。本发明还提供了MAT2A抑制剂在制备用于阻碍通用甲基供体S‑腺苷甲硫氨酸的生物合成以抑制2型天然淋巴样细胞功能的制剂中的应用。本发明还提供了MAT2A抑制剂在制备用于抑制2型天然淋巴样细胞的功能的制剂中的应用；优选地，所述抑制2型天然淋巴样细胞的功能包括抑制或降低2型天然淋巴样细胞的2型细胞因子表达。本发明还提供了以甲硫氨酸循环为靶点在筛选和/或制备用于治疗哮喘或其相关疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明是关于MAT2A抑制剂的新应用，具体而言，本发明是关于MAT2A抑制剂用于治疗哮喘的新应用，属于医药技术领域。

背景技术

哮喘是最常见的呼吸道疾病之一，目前全世界估计有3亿人患有哮喘，且病例数还在不断地增加。哮喘患者一般表现为气促、胸闷和咳嗽，同时伴随着支气管高反应性和气道炎症。哮喘的发病涉及环境和遗传因素的共同作用，并且多种细胞包括天然和获得性免疫细胞以及上皮细胞都参与其中，因此它也被认为是一种异质性疾病。通常，抗原特异性的2型辅助性T细胞(T helper 2，Th2)及其相关的2型细胞因子(主要是IL-4、IL-5和IL-13)被认为在哮喘的发病机理中起着至关重要的作用。IL-4诱导浆细胞产生IgE以激活肥大细胞，活化后的肥大细胞则释放多种炎症介质，包括细胞因子、组胺、白三烯和血清素等，从而引起血管通透性增加和平滑肌收缩。IL-5可以招募组织嗜酸性粒细胞并促进其增生，IL-13则诱导杯状细胞产生粘液，进而导致气道高反应性。有趣的是，近年来研究人员还在在哮喘患者中发现2型天然淋巴样细胞(group 2innate lymphoid cells，ILC2s)的比例显著增加。动物实验显示ILC2s在哮喘中的作用不仅局限于其在早期阶段快速产生2型细胞因子，它还参与中后期阶段Th2细胞的激活。由此可见，靶向ILC2s可能是治疗哮喘的有效手段之一。

越来越多的证据表明细胞代谢途径对免疫细胞发挥重要调控作用。例如T细胞被认为处于静息状态，活化的效应T细胞中mTOR-HIF-1α途径诱导的糖酵解增强，而存活时间比较长的记忆T细胞通常依靠脂肪酸氧化和三羧酸循环来维持活性。目前，关于细胞代谢途径如何影响ILCs的发育和功能的报道还比较少。在已有的研究中，研究人员发现，除了转录因子外，细胞代谢如糖酵解、脂肪酸代谢和精氨酸分解代谢也对ILC2s的发育和功能非常重要。单碳代谢(One-carbon metabolism)在多种生理过程包括生物合成、氨基酸稳态、表观遗传调控等中发挥至关重要的作用。单碳代谢主要包括甲硫氨酸与叶酸循环，其中甲硫氨酸循环的中间产物S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)作为细胞内重要的甲基供体可以通过影响DNA、RNA以及组蛋白的甲基化等表观遗传学修饰进一步调控细胞功能。最近研究显示单碳代谢对于巨噬细胞以及T细胞免疫应答均有重要调控作用，但其是否可以调控ILC2免疫应答以及是否参与哮喘发生发展尚不清楚。

甲硫氨酸代谢是胞内单碳代谢的重要组成部分，研究表明，它对胚胎干细胞的存活和分化以及炎性巨噬细胞和辅助性T细胞的激活都非常重要。首先甲硫氨酸与腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)经甲硫氨酸腺苷转移酶2A(methionineadenosyltransferase 2A，MAT2A)的催化，反应生成SAM，又称活性甲硫氨酸；SAM在DNA或组蛋白甲基转移酶催化作用下，将甲基转移至DNA或组蛋白，使其甲基化，同时生成SAH；SAH经水解酶催化生成高半胱氨酸(homocysteine，Hcy)；Hcy再在甜菜碱高半胱氨酸甲基转移酶的作用下接受来自N5-CH3-FH4的甲基，重新转变为甲硫氨酸，这个过程即为甲硫氨酸循环。研究表明，哮喘病人血清中的甲硫氨酸含量升高，提示甲硫氨酸循环可能在哮喘发生发展中发挥重要作用。

目前，尚未见以MAT2A为靶点在哮喘治疗中的报道。

发明内容