[发明专利]一种泊沙康唑异丁酰加合物及其制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种泊沙康异丁酰加合物及其制备方法：将泊沙康唑和异丁酸酐溶于有机溶剂中，加入有机弱碱，反应完全后终止反应，简单后处理，即可得到异丁酰加合物。本发明所提供的制备方法，泊沙康唑和异丁酸酐在室温下即能够彻底反应，不需要使用特殊的反应器，操作简单，纯化处理简便，收率高。本发明制备得到的泊沙康唑异丁酰加合物可作为标准对照品用于泊沙康唑的质量控制。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种泊沙康唑异丁酰加合物及其制备方法。

背景技术

泊沙康唑2005年10月在欧洲首次上市，商品名为Noxafil®。美国FDA于2006年9月批准了泊沙康唑口服混悬液，之后2013年11月及2014年3月美国FDA分别批准泊沙康唑缓释片和注射液上市。泊沙康唑适用于因重度免疫缺陷而导致侵袭性由霉菌和念珠菌感染风险增加的患者包括造血干细胞移植（HSCT）后发生移植物抗宿主病（GVHD）的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者的侵袭性真菌感染的预防治疗。同时适用于治疗口咽念珠菌病，包括伊由康唑和／或氟康唑难治性口咽念珠菌病。泊沙康唑现行制备工艺主要是ABC三个结构通过化学反应相结合而成。

其中结构A主要为：

该片段最后引入泊沙康唑结构，在引入该片段时，其中残留的杂质会影响泊沙康唑的质量。

该片段A的主要制备

路线如下：

。

在制备过程中使用异丁酸酐，其制备过程中生成的中间产物异丁酸酯脱离后与泊沙康唑反应生成泊沙康唑异丁酰加合物，反应方程式如下：

。

泊沙康唑原料及其制剂质量控制中需要用到泊沙康唑相关杂质标准品对照。泊沙康唑异丁酰加合物是制备泊沙康唑原料时产生的杂质，目前泊沙康唑异丁酰加合物并未见市场提供，同时未见任何文献报道其具体结构，且无相关的合成方法。因此，有必要研究泊沙康唑异丁酰加合物及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种未见报道的泊沙康唑异丁酰加合物及其制备方法。

本发明首先提供了式(Ⅰ)所示泊沙康唑异丁酰加合物：

。

本发明提供了一种泊沙康唑异丁酰加合物的制备方法：将泊沙康唑和异丁酸酐溶于有机溶剂中，加入有机弱碱，于20～30℃反应5～6小时，反应完全后终止反应。简单后处理，即可得到高收率、高纯度的异丁酰加合物。

进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙酸乙酯中的一种或多种。

进一步地，所述有机弱碱为三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种。

进一步地，所述泊沙康唑与有机碱三乙胺及异丁酸酐的摩尔比为1:6:（5～6）。

进一步地，所述泊沙康唑与有机碱N,N-二异丙基乙胺和异丁酸酐的摩尔比为1:6:（5～6）。

进一步地，对生成的产物进行后处理，用氢氧化钠溶液萃取，盐酸调节pH值，干燥，浓缩得到产物。

本发明的泊沙康唑异丁酰加合物可作为我公司研发泊沙康唑原料药及制剂中对照品的用途。

本发明的有益效果：1.本发明所提供的合成方法在室温下即能够彻底反应，不需要使用特殊的反应器，操作简单，纯化处理简便，不需繁琐的柱层析即可得到高纯的泊沙康唑异丁酰加合物；2.本路线反应时间短，收率高；3.本发明制备得到的泊沙康唑异丁酰加合物可作为标准对照品用于泊沙康唑及其制剂的质量控制。