[发明专利]一种钆布醇的纯化方法

说明书

本公开涉及一种钆布醇的纯化方法。具体而言，本公开涉及的钆布醇的纯化方法包括通过纳滤纯化钆布醇的步骤等。该方法收率高，纯化效果好，适合工业化生产。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种钆布醇的纯化方法。

背景技术

拜耳开发的商品名为Gadovist的核磁共振造影剂，是1.0mol/L的高浓度钆布醇(Gadobutrol)水溶液，钆布醇分子式C₁₈H₃₁GdN₄O₉，化学名为10-(2,3-二羟基-1-羟基甲基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钆配合物。该产品于1998年2月首次在瑞士获批，之后陆续在澳大利亚、加拿大、欧盟、美国及其他国家上市。目前，Gadovist已获全球100多个国家批准。美国上市的适应症为成人和儿童(包括新生儿)血脑屏障(BBB)和或中枢神经系统造影、恶性乳腺疾病造影。钆布醇是欧洲指南推荐的3个低风险钆类造影剂之一，且与造影剂钆特醇在CNS造影上效果非劣，并且是唯一获FDA批准可用于新生儿的钆类造影剂。

以注射剂形式使用的MRI造影剂以及钆布醇具有共同的难点：由于它们具有在有机溶剂中的溶解度低，并且亲水性高的特性，因此难以通过简单的洗涤或结晶，在产物合成过程中除去所产生的无机盐、副产物等杂质。

钆布醇主要通过布醇配体与氧化钆反应制得粗品，再通过重结晶纯化得到纯品。

现有技术中公开了部分生产高纯度钆布醇的方法，例如CN109293592A，CN103547573A等。这些方法存在纯化过程较为繁琐的问题，多数步骤需要人工操作，自动化程度低，影响生产效率。因此，需要改进生产高纯度的钆布醇的方法。

发明内容

本公开的目的在于提供一种新的钆布醇的纯化方法。

本公开一方面提供了一种钆布醇的纯化方法，包括通过纳滤纯化得到钆布醇溶液的步骤，将钆布醇溶液通过包含阳离子交换树脂柱和阴离子交换树脂柱的树脂柱体系洗脱的步骤以及在醇类溶剂和水的混合溶剂中重结晶得到纯化的钆布醇的步骤。

在某些实施方式中，所述的通过纳滤纯化得到钆布醇溶液的步骤中，所述纳滤结束时经纳滤处理后的钆布醇溶液的电导率不高于3000μs/cm，优选不高于2000μs/cm或1500μs/cm。

本公开所述纳滤是一种介于反渗透和超滤之间的压力驱动膜分离过程，可以通过纳滤分离和纯化具有低分子量的盐和其它水溶性有机-无机材料。可采用的纳滤设备型号包括JM1812-1，4040型或8040型，纳滤膜型号包括PA-NF2-1812和PA-NF-1812，NF-4040，或NF-8040。另外，纳滤操作可大大减少树脂消耗量，提高除盐除杂的效率。

在某些实施方式中，所述离子交换树脂柱包含阳离子交换树脂柱和阴离子交换树脂柱。例如，可以串联地使用具有阳离子交换树脂柱和阴离子交换树脂柱，提高纯化效果。可用的阴离子交换树脂的型号包括FPA53型、201*7型、IRA-93型、IRA-400型、IRA-900型、D201型、D301型、A305型、MP-500型等。可用的阳离子交换树脂的型号包括IR-120H型、001*7型、D113型、IRC-84型、CNP-80型等。优选的阴离子交换树脂FPA53型，阳离子交换树脂IR-120H型。

在某些实施方式中，将钆布醇通过至少1次阴离子交换树脂柱和至少1次阳离子交换树脂柱。优选通过至少2次阴离子交换树脂柱和至少1次阳离子交换树脂柱，通过树脂柱的顺序可以是阴离子交换树脂柱-阳离子交换树脂柱-阴离子交换树脂柱。