[发明专利]一种合成乙酰乙酸（N-苄基-N-甲基）氨基乙酯的方法

说明书

一种合成乙酰乙酸（N‑苄基‑N‑甲基）氨基乙酯的方法,其属于医药中间体的技术领域。该方法以N‑甲基‑N‑羟乙基苄胺制备乙酰乙酸（N‑苄基‑N‑甲基）氨基乙酯时，以安全系数高反应更加温和的乙酰乙酸甲酯、猪胰脂肪酶代替双乙烯酮、对甲苯磺酸反应，可以在水溶液中室温条件下进行酯交换反应，并且可以将该反应选择性提高到95%以上。该方法选择性的提高，产品不需要经过二次蒸馏，生产流程大为简化，同时减少有机溶剂带来的环境污染。该方法降低了环境污染和后处理的难度；且操作安全，处理简单。采用这种优化后的合成路线，有产率高，成本低，安全系数高，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

技术领域

本发明涉及研发一种合成尼卡地平中间体的方法,其属于医药中间体的技术领域。

背景技术

盐酸尼卡地平是1981年上市的钙拮抗剂，具有速效长效适应性广和副作用小等优点。

但是传统的工艺生产尼卡地平中间体乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯的方法中存在一些问题。主要是在酯交换过程中使用了活性较高，安全系数低的双乙烯酮，并且由于双乙烯酮的活性较高，因此对反应条件的要求比较苛刻，反应的安全系数低。同时在传统工艺的酯交换中，使用到了大量的酸性催化剂，不但催化效果一般，转化率也较低，且产生大量的废酸，反应得到的粗品乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯中含有部分反应不彻底的原料，需要进行二次蒸馏处理，才能得到合格产品；这些因素不仅提高了成本，还给人和环境带了不可避免的灾害。因此流程中关键的步骤需要得到改进和优化。

发明内容

本发明的目是在酯交换过程中，用乙酰乙酸甲酯代替传统双乙烯酮，可以避免使用危险试剂双乙烯酮，提高反应的安全系数；同时引用猪胰脂肪酶作为催化剂，避免反应过程中产生的大量废酸和有机溶剂对环境的污染，以达到绿色反应的现代化工生产要求。

本发明所采用的技术方案是：

研发一种高效合成乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯的的方法，乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯的结构式如下：

该方法包括如下步骤：

(1)在三口烧瓶里，依次加入甲苯，碳酸钾，N-甲基乙醇胺室温搅拌30-60min，控制温度20-40℃，滴加氯化苄，滴加完毕，80-120℃反应4-6小时后，降温至室温，过滤反应液，浓缩滤液得到粗品。所述氯化苄与N-甲基乙醇胺的摩尔比为1:1-1.2；

(2)将上一步的粗品，猪胰脂肪酶，乙酰乙酸甲酯，水加入三口瓶中，室温反应8h，反应完毕，分层，分出下层水相，浓缩有机相得到产品乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯。

所述中间体粗品与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.1，猪胰脂肪酶与中间体粗品的质量比为1:5-15；

产品粗品加入纯净水洗涤，得到产品乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯。

最终的产品为红棕色油状液体，有氨味，几乎不溶于水，易溶于绝大多数有机溶媒，在强碱性水溶液中易分解，对空气敏感，特别是高温见空气易变质。

本发明的有益效果是：乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯作为一种尼卡地平的中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。在酯交换时采用乙酰乙酸甲酯代替传统双乙烯酮，同时引用猪胰脂肪酶代替传统的酸催化剂，优化了反应方案，使得反应的转化得到了大幅度提高，反应催化剂循环使用次数得到增加。