[发明专利]一种仑伐替尼组合物

说明书

本发明提供一种仑伐替尼组合物，通过加入酸性和碱性调节剂解决了仑伐替尼遇水胶化的问题。酸性调节剂的加入降低了溶出体系的pH，进一步避免对pH具有依赖性的甲磺酸仑伐替尼溶解性下降的问题，增加了仑伐替尼的生物利用度。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种仑伐替尼组合物。

背景技术

仑伐替尼(Lenvatinib)是一种酪氨酸激酶(RTK)受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK。

一方面，甲磺酸仑伐替尼遇水或水性溶液发生严重凝胶化，严重影响制剂的制备和品质。CN101001629A公开了一种仑伐替尼药物组合物，采用硅酸盐作为凝胶化防止剂。但该组合物中硅酸类化合物用量较大，此类化合物密度极小，在生产中极易飘扬，将对操作人员造成呼吸系统造成严重的伤害。同时在混合过程中，硅酸类化合物的密度与其他辅料相差较大，也会导致物料混合不均匀，不利于该组合物的工业化生产。

另一方面，甲磺酸仑伐替尼在pH4.0以上溶液体系中溶解度很低，pH6.8以上溶液体系中几乎不溶，而餐后人体胃液的pH约为3.0-7.0，胃酸分泌减少患者的胃液pH约大于6.0，由于其溶解性受pH影响，将导致不同人之间的体内溶出差异较大。CN102470133A公开了一种含碳酸钙的仑伐替尼药物组合物；CN106999483A和CN106139156A分别公开了一种含碱性氨基酸或葡甲胺、碳酸钾或碳酸氢钾的仑伐替尼药物组合物。上述文献通过在组合物中加入碱性无机化合物提高仑伐替尼组合物的溶出度，但效果并不理想，且在pH6.8溶出体系中溶出均较低。

本领域技术人员公知，影响药物生物利用度的主要因素是药物的渗透性和溶解性。当一种药物具有较高的渗透性时，若其溶解性较低，则提高其溶解性就能提高该药物的生物利用度。2015年3月26日欧洲药监局公开的甲磺酸仑伐替尼胶囊的审评报告显示：甲磺酸仑伐替尼是一种低溶解性的药物，由于未提供体内吸收数据，无法判断其体内渗透性。但体外数据表明，仑伐替尼的渗透性与高渗透性化合物哌唑嗪相当，比渗透性差的化合物甘露醇高10倍，可以推测其体内渗透性良好。因此，低溶解性就成为提高甲磺酸仑伐替尼生物利用度的限速步骤。

鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种仑伐替尼组合物，通过加入特定的酸性和碱性辅料，在解决仑伐替尼遇水胶化问题的同时，也提高了其在pH6.8以上溶出环境中的溶出速度。

发明内容

通过大量研究，我们发现了通过采用酸性和碱性调节剂的配合使用，极大的改善了甲磺酸仑伐替尼遇水凝胶化的现象，同时也解决了其在pH6.8以上溶出环境中的溶出度差的问题。

本发明提供了一种仑伐替尼的药物组合物，由甲磺酸仑伐替尼、碱性调节剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、酸性调节剂、润滑剂组成，其中：

a、填充剂选自甘露醇、微晶纤维素；

b、崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，优选低取代羟丙纤维素；

c、粘合剂选自羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素，优选羟丙纤维素；

d、润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠，优选滑石粉；

e、碱性调节剂选自碳酸钾、碳酸钠、硫酸钙、磷酸钙；

f、酸性调节剂选自柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸；

并且其中原料：碱性调节剂：酸性调节剂的质量比为1:5:(0.6～10)。

进一步的，所述仑伐替尼药物组合物，其中原料：碱性调节剂：酸性调节剂的质量比为1:5:(0.6～7)，优选比例为1:5:7。