[发明专利]一种β-半乳糖苷酶响应的糖类衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种β‑半乳糖苷酶响应的糖类衍生物及其应用，本发明所述的β‑半乳糖苷酶响应的糖类衍生物如式(I)所示的结构：本发明的糖类衍生物上修饰有化学报告基团，所述化学报告基团用于标记或治疗。所述β‑半乳糖苷酶响应的糖类衍生物能够被肿瘤细胞大量摄取，并通过糖代谢途经，将非天然的糖表达在肿瘤细胞表面，从而用于肿瘤的标记和肿瘤的治疗。

技术领域

本发明涉及生物医药研究领域，具体涉及一种β-半乳糖苷酶响应的糖类衍生物及其应用。

背景技术

细胞表面的糖萼，主要是由蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等组成，是哺乳动物细胞表面的一层致密的糖类化合物，在维持细胞功能方面起着重要的作用。癌细胞(肿瘤细胞)表面的糖萼的结构和性质与正常细胞的不一样，即异常的糖基化修饰。肿瘤糖萼的异常性，例如细胞表面聚糖最外层的唾液酸(sialic acid)与细菌感染、肿瘤发生和恶行肿瘤转移等密切相关。这些肿瘤相关异常糖基化修饰是肿瘤细胞标记、肿瘤诊断、肿瘤成像以及癌症治疗的重要靶点。因此，根据糖类化合物在细胞中代谢的特性，一系列的人工合成非天然糖衍生用于细胞的代谢标记。

利用人工合成非天然糖衍生物作为糖类前体，通过糖代谢途经标记肿瘤细胞已经成为了肿瘤标记、诊断和肿瘤治疗的一项重要的策略。例如，具有生物正交官能团(叠氮基团或炔基)的非天然唾液酸，被广泛用于细胞的标记中，并进一步用于聚糖分析、蛋白质组学分析、细胞标记、肿瘤治疗等中。然而，这种唾液酸代谢标记缺少细胞选择性，难以特异性标记肿瘤细胞，因此，如何提高糖代谢标记的细胞选择性对于更广泛应用这种策略非常重要。

β-半乳糖苷酶在许多恶性肿瘤中活性很强，因此，也是肿瘤的重要生物标记物，尤其是原发性卵巢癌和乳腺癌等癌症，针对β-半乳糖苷酶的肿瘤诊断和治疗策略的开发是一个热点方向。结合糖代谢工程策略，本发明提出了一种β-半乳糖苷酶响应的糖类衍生物的设计、制备及其在肿瘤标记、肿瘤成像、肿瘤治疗中的应用。通过对单糖、二糖进行β-半乳糖的修饰，使之仅能选择性地被β-半乳糖苷酶催化，释放出单糖、二糖前体，并且在β-半乳糖苷酶活性较高的肿瘤细胞中累积，从而增强肿瘤细胞的特异性标记，并可用于肿瘤的诊断和治疗中。

发明内容

本发明的目的是提供一种β-半乳糖苷酶响应的糖类衍生物及其在肿瘤诊断、标记中的应用，用于肿瘤细胞的糖代谢工程，含有高活性β-半乳糖苷酶的肿瘤细胞能够选择性地累积这些糖类衍生物，并表达在细胞表面，从而能够对肿瘤细胞进行选择性标记，并进一步用于肿瘤的成像和治疗。

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了如下技术方案：本发明的第一个目的是提供一种β-半乳糖苷酶响应的糖类衍生物，所述的β-半乳糖苷酶响应的糖类衍生物如式(I)所示的结构：

在糖上修饰一个β-半乳糖苷酶响应的化学结构，且在所述糖上修饰一个化学报告基团，所述的糖为单糖及单糖衍生物、二糖及二糖衍生物，所述的β-半乳糖苷酶响应的化学结构，含有一个β-糖苷键连接的半乳糖或半乳糖衍生物，含有一个自断裂的连接臂，在β-半乳糖苷酶的催化下，所述β-半乳糖苷酶响应的化学结构可以从糖类衍生物上断裂，裸露出单糖或二糖衍生物上的羟基。

进一步地，所述的β-半乳糖苷酶响应的糖类衍生物如式(II)所示的结构：

进一步地，所述的单糖及单糖衍生物为甘露糖、甘露糖胺、乙酰氨基甘露糖、唾液酸、葡萄糖、葡萄糖胺、半乳糖、半乳糖胺或岩藻糖，所述的二糖及二糖衍生物为海藻糖；所述的β-半乳糖苷酶为β-糖苷键连接的乙酰半乳糖。

进一步地，所述的化学报告基团，包括可用于点击化学反应的化学基团。

进一步地，所述的化学报告基团为含有叠氮-N3、炔基结构。

进一步地，所述β-半乳糖苷酶响应的化学结构修饰在单糖的6位羟基上，或二糖的6位羟基上。