[发明专利]一种载药用多层碳酸钙空心微球及其制备方法和应用

说明书

本发明属于无机功能材料尤其是医药载体技术领域，具体涉及一种载药用多层碳酸钙空心微球及其制备方法和应用。本发明中碳酸钙空心微球具有至少五层壳层，比表面积大，载药量高，且多层壳层在靶位点处能逐一酸解释药，延长药效作用时间，适于在缓控释载药系统中应用。本发明采用水热法制备碳球牺牲模板，混合碳源相较单一碳源能够增大碳球模板的表面孔隙度，促使钙盐溶液渗透进入碳球内部，并且乳酸钙相较其他钙盐能够增加钙离子的吸附量，后续经高温焙烧以多层壳层形式转化为碳酸钙空心微球，微球内部空腔容积增大，有利于靶向载药释药。本发明的制备工艺简单，原料成本低，生产可控性强，适于工业化规模生产，在医药化学领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于无机功能材料尤其是医药载体技术领域，具体涉及一种载药用多层碳酸钙空心微球及其制备方法和应用。

背景技术

空心微球是一种平均粒径在纳米至微米级、内部具有空腔的球形材料，与相同粒径的实心微球相比，空心微球的密度低、比表面积大，且内部空腔可装载固态或液态形式的药物，在医药化学领域具有广阔的应用前景。

在众多空心微球载药材料中，碳酸钙微球具有以下几个突出的优势：（1）良好的生物相容性和可降解性，碳酸钙在体内组织中不会沉积，且对人体没有危害，在一定程度上还能实现酸解补钙；（2）机械强度高、物化性质稳定，载药过程中可有效避免载体损坏致使药物突然释放而降低药效，且碳酸钙与药物之间不发生反应；（3）pH敏感性高，可作为靶向药物的载体在肿瘤细胞或溶酶体的酸性微环境中降解从而使药物定点释放；（3）合成工艺简单，原料成本低，易于实现工业化生产。

中国专利CN108238624B公开了一种碳酸钙空心微球，以氯化钙、聚丙烯酸（分子量800-1000）、碳酸钠和十二烷基苯磺酸钠为原料，通过复分解法制备得到，具体制备步骤包括：（1）将碳酸钠、氯化钙分别加入聚丙烯酸溶液中，得到混合液A和混合液B；（2）向混合液A中加入十二烷基苯磺酸钠，之后再加入混合液B，高速搅拌并保温一段时间，将产物分离后洗涤、干燥，即得。该专利以低分子量的聚丙烯酸作为表面活性剂，有利于增大碳酸钙微球的比表面积，降低原料成本，保证微球尺寸均一。然而，上述方法在工业生产中可控性较差，尤其是溶液混合过程对反应速度的控制在规模生产中不易实现。

冯嘉琪等（2017）以蔗糖水热法制备的胶体碳球作为牺牲模板，以硝酸钙、硝酸镁作为前驱体制备了镁掺杂的多壳层碳酸钙空心微球，具体制备步骤包括：（1）将蔗糖溶液置于聚四氟乙烯高温水热釜中密封，在高温下水热反应，反应后冷却至室温，将胶体过滤得到碳球模板，反复用水和乙醇交替洗涤滤饼至滤液无色，干燥后研磨备用；（2）将硝酸钙、硝酸镁溶于水和乙醇的混合溶剂中，再将碳球模板加入上述混合液中，超声分散至形成棕色胶体，之后置于恒温水浴中搅拌一段时间，使钙镁离子吸附进入碳球内部，之后抽滤得到滤饼，洗涤、干燥后在马弗炉中焙烧，分阶段升温并保温，得到多壳层镁掺杂空心碳酸钙微球。研究表明，该方法制备的镁掺杂碳酸钙空心微球具有较高的CO₂吸附速率，可用于CO₂吸收减排，且制备工艺简单、操作可控性强。然而，文中并未考虑将碳酸钙空心微球应用于缓控释载药系统，且微球性能有待进一步提升。

基于此，有必要开发一种适于批量生产的载药用多层碳酸钙空心微球。

发明内容

本发明的目的是提供一种载药用多层碳酸钙空心微球，通过提高空心微球的比表面积增加载药量，同时利用多层结构保证药物平稳、缓慢释放。

同时，本发明还提供一种载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，通过原料选择、工艺调整和参数优化，制备得到分散性好、尺寸均一、载药释药性能佳的多层碳酸钙空心微球。

最后，本发明再提供一种载药用多层碳酸钙空心微球在缓控释载药系统中的应用。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

一种载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，包括以下步骤：