[发明专利]一种具有IDO抑制活性的化合物及其制备方法

说明书

本发明属于药物领域，提供了一种具有IDO抑制活性的化合物及其制备方法。所述具有IDO抑制活性的化合物为具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物。所述式Ⅰ结构为：，其中，R代表H、F、Cl、Br、CN；X代表CH、N；n代表0‑2。本发明提供的具有IDO抑制活性的化合物可以作为有效的IDO抑制剂，其抑制活性较强且副作用较小。包含所述具有IDO抑制活性的化合物的药物组合物也具有很好的抗肿瘤药理活性。

技术领域

本发明属于药物技术领域，更具体地说，是涉及一种具有IDO抑制活性的化合物及其制备方法。

背景技术

吲哚胺-2,3-二加氧酶（IDO）是色氨酸（Trp）分解代谢的炎症性细胞因子诱导的限速酶，其参与细胞内病原体复制的抑制以及免疫调节。迄今为止，已鉴定出三种类型的色氨酸代谢酶：IDO1、IDO2和色氨酸-2,3-二加氧酶2。IDO的表达或活性的异常增高，与多种疾病的发病机制密切相关，是导致多种疾病的重要因素。IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障的等多种重大疾病，具有广阔的社会、经济效益前景。同时IDO在肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌等多种癌细胞中过表达，通过降低细胞微环境中的L-色氨酸水平，可以帮助癌细胞逃脱免疫系统，因此抑制肿瘤细胞的过度表达，可以通过抑制IDO的表达达到唤起人体自身免疫系统的目的。

发明内容

本发明为了寻找新型的IDO抑制剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对IDO抑制活性较高的(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺类衍生物，并且研究了这一类化合物的抗肿瘤活性。

本发明的一个目的是提供一种(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基)甲胺类衍生物。

本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种包含上述化合物的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供上述化合物和上述药物组合物作为IDO抑制剂用于治疗肿瘤的用途。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

第一方面，一种具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物：

Ⅰ

其中，R代表H、F、Cl、Br、CN；X代表CH、N；n代表0-2。

进一步的，所述化合物选自具有如下结构的化合物：

。

第二方面，本发明提供了当X代表N时，具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物的制备方法。

当X代表N时，所述化合物的结构如下：

所述制备方法包括如下步骤：

其中halo代表F、Cl、Br、I；

中间体Ⅳ的合成：

具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ和具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ于第一溶剂中，在第一反应温度下发生反应生成具有式Ⅳ结构的中间体Ⅳ；

中间体Ⅴ的合成：

中间体Ⅳ和4-哌啶酮在缚酸剂的作用下于第二溶剂中，在第二反应温度下发生反应生成具有式Ⅴ结构的中间体Ⅴ；

具有式Ⅰa结构的化合物的合成：