[发明专利]一种马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物及其制备的片剂或胶囊剂和制备方法

说明书

本发明公开了一种马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物，所述组合物包括活性成分马来酸阿伐曲泊帕和填充剂，填充剂包括乳糖和微晶纤维素，活性成分与填充剂的质量比为1：1～1：5；活性成分与填充剂通过共研磨得到所述制剂组合物。本发明制备的组合物可制备马来酸阿伐曲泊帕片或胶囊，制剂批内溶出度均一，货架期期间，溶出度稳定，能够为马来酸阿伐曲泊帕制剂的国内普及提供有效可行的生产工艺。本发明还公开了上述制剂组合物制备的片剂或胶囊剂。本发明还公开了上述马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物制备的片剂或胶囊剂的制备方法。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及针对慢性肝病(CLD)相关血小板减少症的治疗药物，尤其涉及一种稳定的马来酸阿伐曲泊帕的制剂组合物及其制备的片剂或胶囊剂和制备方法。本发明提供了一种工艺简单、安全有效、质量稳定的马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物。

背景技术

马来酸阿伐曲泊帕是第二代、每日一次的口服首个血小板生成素(TPO)受体激动剂，由AkaRx研发，于2018年5月21日获FDA批准上市，用于治疗计划接受医疗或牙科手术的慢性肝病(CLD)成人患者的低血小板计数(血小板减少症CIT)，是治疗该用途的首款药品，2019年，适用于慢性免疫性血小板减少症已于美国上市。2020年4月16日，马来酸阿伐曲泊帕获得NMPA批准在国内上市，用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病(CLD)相关血小板减少症的成年患者治疗。

基本信息：

马来酸阿伐曲泊帕

化学名称：

1-[3-chloro-5-[[4-(4-chlorothiophen-2-yl)-5-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid

1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸马来酸盐。

化学结构式：

分子式：C29H34Cl2N6O3S2·C4H4O4

分子量：765.73

CAS号：677007-74-8

治疗机理：

阿伐曲泊帕是一种可/口服的小分子促血小板生成素(TPO)受体激动剂，可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不与TPO竞争结合TPO受体，在血小板生成上与TPO具有累加效应。

阿伐曲泊帕能使成人血小板计数出现剂量和暴露依赖性升高。在5天的治疗疗程中，治^疗开始后3至5天内观察到血小板计数增加，在10至13天后观察到峰值，随后，血小板计数逐渐减少，在35天后恢复至接近基线值。

技术需求：

数据显示，我国有多达700万人患有肝硬化，其中高达78％的肝硬化患者伴随不同程度的血小板减少。当慢性肝病患者合并血小板减少症时，其操作相关出血风险会显著增高，继而导致一系列临床有创性检查及治疗无法照常进行，例如肝脏穿刺活检、肝癌介入治疗等，使得临床诊治过程变得相当棘手。由此可见，在需要进行手术或其它有创检查时，CLD相关血小板减少症患者对在短时间内快速提升血小板计数的需求尤为迫切。

传统促血小板生成类药物及干预手段在治疗中存在起效慢、应答率低、风险高等弊端，如血小板输注的临床管理流程复杂、有感染以及输注无效的风险；脾切除面临感染、门脉血栓发生等风险。临床治疗迫切需要快速、强效、安全、便捷的治疗方案。