[发明专利]一种德拉沙星及其中间体的精制方法

说明书

发明属于医药合成领域，具体提供了一种德拉沙星及其中间体的精制方法，所述方法为将式A‑6化合物与氯化试剂和硫酸的混合酸进行反应得到中间体式A‑7化合物。本发明技术方案可以有效的避免德拉沙星二聚物杂质的生成且得到超高纯度、高收率的德拉沙星。德拉沙星的纯度可以达到99.6％以上，更适用于放大工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体地，本发明提供了一种德拉沙星及其中间体的精制方法，其中包括使用一种硫酸的混合酸作为反应试剂。

背景技术

德拉沙星化学名为：1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，结构式如1所示，其相应的葡甲胺盐结构如式2所示：

德拉沙星是最新一代广谱氟喹诺酮抗菌药物，最开始由日本Wakunaga制药公司研发，后授权给美国Melinta制药公司进行开发，并在2017年6月19日由美国FDA批准上市。其主要用于治疗由易感细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。德拉沙星与其他氟喹诺酮类抗菌药物相比，具有更优异的抗革兰氏阳性菌活性，特别是对其他喹诺酮类抗菌药耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌。另外，德拉沙星能在酸性条件下保持其活性，这一特性能更有效地消灭酸性环境中的金黄色葡萄球菌，因此在治疗皮肤感染、呼吸道感染、泌尿系统感染等方面发挥重要作用。

对于德拉沙星的合成方法，目前主要存在两种方式：

第一种方法(WO1997011068A1)：

本方法是由日本Wakunaga制药公司以3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸为起始物料经过多步反应得到德拉沙星，但是该起始物料价格高昂不易购买，且反应合成步骤中经过高温环合和高温水解，产生杂质过多，造成产品纯度降低，不适合于工业化生产。

第二种方法(WO2006015194A2)：

本方法是由美国Abbott制药公司以2,4,5-三氟苯甲酸为起始物料进行反应合成，但其中关键的步骤即倒数第二步氯化反应，会造成杂质增多，且后一步水解反应温度达到50℃，温度高同样也会造成产物杂质增多，造成产物纯度降低。更不幸的是，反应完成分离出德拉沙星产物后，经HPLC检测，在相对保留时间为1.60时出现一个面积高达0.43％的杂质，该杂质即使在最后成盐反应中也是难以清除的，这就使得该方法合成的德拉沙星葡甲胺难以达到药用级别。Hanselmann，R.等人的Identification and Suppression of aDimer Impurity in the Development of Delafloxacin，Organic Process ResearchDevelopment，vol.13，pages 54-59(2009)中对该杂质进行鉴别，经过实验验证它被鉴定为德拉沙星的二聚物，其结构式如3所示：

并在该文中指出该杂质产生的主要原因，是由于氯化反应中使用了硫酸试剂，造成了式A-7化合物中的氮杂环丁烷环开环，进而在后一步水解反应完成之后产生了该杂质。

CN102164912B公开了一种制备德拉沙星化合物的工艺，并且使其中产生的德拉沙星二聚物杂质的含量低于0.40％。虽然说这个方法可以使德拉沙星二聚物杂质的量得到有效控制，但是仍然不适合于放大工业化生产，因此，需要寻求更优化的方法以彻底减少该二聚物杂质的生产，进一步提高产物的纯度。

发明内容

本发明的目的是，提供一种制备德拉沙星及其中间体的方法，该方法在进行大规模生产时可以彻底抑制德拉沙星二聚物杂质的产生，获得超高纯度，高收率的德拉沙星，满足药用要求，适合放大工业化生产。