[发明专利]共价有机框架材料、其制备方法和用途

说明书

本申请提供了共价有机框架材料、其制备方法和用途。本申请的共价有机框架材料，其包含拓扑结构为正六边形的结构单元，该结构单元包含通过亚胺键连接的式I的化合物和包含核心基团和臂基团的化合物。本申请通过采用具有高生物相容性的多功能硼胶囊，可以将BNCT与免疫疗法相结合，通过增强局部肿瘤的BNCT来实现全身性的抗肿瘤治疗效果，在用局部BNCT治疗远端转移瘤方面展现出广阔的前景。

技术领域

本发明属于材料领域，具体涉及碳硼烷共价有机框架材料。

背景技术

共价有机框架材料(Covalent Organic Frameworks,COF)是由有机分子构筑模块通过共价键连接而成的一类晶态多孔材料。因具有新颖的结构和优异的性能，COF自2005年问世以来立即引起了科学界强烈兴趣，并在吸附、催化、光电等领域取得了诸多重要研究进展。COF是有机多孔材料，具有高比表面积，在纳米载药方面具有巨大优势，然而其尺寸难以控制及亲水性差又制约了COF材料在载药及体内递送的应用。

热中子与硼中子俘获疗法(BNCT)是一种无创治疗方式，用于治疗局部侵袭性恶性肿瘤，如原发性脑肿瘤和复发性头颈癌。首先，向患者注射一种靶向肿瘤的含10-硼药物，随后用超热中子辐射患者，这些中子被硼10吸收，由此产生的核俘获和裂变反应产生高能α粒子，从而杀死癌细胞。临床上它已被用于治疗高级别胶质瘤和头颈部区域的复发性癌症。BNCT要求药物靶向肿瘤，并能运输足量的硼进入肿瘤。靶向的指标就是药物在肿瘤中与正常组织或血液中的浓度比值，即T/N或T/B3(T代表药物在肿瘤中的浓度；N代表药物在正常组织中的浓度；B代表药物在血液中的浓度)，进入每克肿瘤的¹⁰B量平均要求为20～30μg。目前临床使用的药物仅有两种BPA和BSH，BPA药物由于无法在肿瘤细胞内滞留；BSH药物缺乏肿瘤靶向性，因此硼药仍需发展。目前没有针对BNCT治疗开发的基于碳硼烷结构的共价有机框架材料。为探究BNCT的肿瘤远隔效应，本领域中需要更多用于硼中子俘获疗法的递送体系，碳硼烷共价有机框架材料作为一种有潜力的递送载体将具有广阔的应用前景。

发明内容

发明人基于碳硼烷的共价有机框架(Carborane-based covalent organicframework，B-COF)，负载免疫佐剂以形成硼胶囊结构，用于BNCT和免疫治疗的协同治疗。发明人发现中子辐照明显加快了硼胶囊中的有效载荷的释放速度。此外，在使用硼胶囊的小鼠肿瘤模型中，不仅观察到了原位肿瘤的消退，而且根据单细胞测序研究和肿瘤免疫环境的流式细胞仪分析结果表明，BNCT显著增加了肿瘤浸润免疫细胞总量的水平，促进了免疫抑制肿瘤向免疫原性肿瘤的转化。伴随着共价有机框架材料表面缺陷的形成，活性成分诸如咪喹莫特的持续释放促进了巨噬细胞的极化，进一步提高了抗肿瘤免疫反应。这样的联合治疗明显增加了细胞因子的分泌和功能性CD4+和CD8+T细胞的浸润，在两种类型的异种移植小鼠中对原发肿瘤和远处的肿瘤都表现出明显的生长抑制。基于此，通过采用具有高生物相容性的多功能硼胶囊，可以将BNCT与免疫疗法相结合，通过增强局部肿瘤的BNCT来实现全身性的抗肿瘤治疗效果，在用局部BNCT治疗远端转移瘤方面广阔的前景。

在一个方面，提供了一种共价有机框架材料，其包含结构单元，该结构单元由式I的化合物和包含核心基团和臂基团的化合物反应形成，其中式I的化合物和包含核心基团和臂基团的化合物之间形成亚胺键；

式I：HOC-R-含硼环状或笼状基团-R-COH，优选是HOC-R-C_xH_nB_n-R-COH，优选是HOC-R-C₂H_nB_n-R-COH，其中x＝2-6，n＝3-18，优选是HOC-R-C₂H₁₀B₁₀-R-COH，优选地其中-C₂H₁₀B₁₀-是对碳硼烷基；