[发明专利]一种酰基哌嗪类化合物在制备预防或治疗代谢综合征药物中的用途

说明书

本发明涉及生物医疗领域，具体涉及一种新型酰基哌嗪类化合物的尾加压素受体激动剂在制备治疗和/或预防代谢综合征/2型糖尿病/肥胖/糖尿病并发症药物中的应用。本发明的化合物可特异性激活尾加压素受体，具有显著促进降低肝细胞甘油三酯含量及减少肝细胞脂肪堆积，调节糖脂代谢的作用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类新的具有尾加压素受体(urotensin-2receptor,UT)激动剂活性的化合物。及用于预防或治疗以尾加压素II或尾加压素样肽低表达或活性降低为特征的病理生理疾病的用途。尤其是在制备治疗和/或预防代谢综合征/2型糖尿病/肥胖/糖尿病/脂肪肝并发症药物中的应用。

背景技术

尾加压素II(U-II)是首先从虾虎鱼(Gillichthys mirabilis)的神经分泌系统中分离出来的多肽类物质，而后在人类中也克隆出了该多肽。U-II是高活性的内源性尾加压素受体(UT受体)肽激动剂。UT受体是一种G蛋白偶联受体，可通过Gαq信号转导。U-II等肽类是具有环状结构，含长度为11-15个氨基酸的多肽。人U-II(hU-II)为11个氨基酸的多肽。UT受体，也称为GPR14，参与血管收缩的调节。在哺乳动物中，U-II前体(UTS2)和UT受体基因(UTS2R)的mRNA广泛表达于中枢神经系统和周围组织，包括脑、肾、肝、肺、胰腺、骨骼肌和其他组织以及血管和心脏细胞。与广泛分布的U-II和UT受体相一致，尾加压素能系统与许多病理状态有关，包括动脉粥样硬化、心力衰竭、高血压、肾病和糖尿病。

随着对UⅡ系统机制研究的深入，以其为靶点的药物研发也是研究的重点，并有药物进入临床实验。目前UTR的激动剂及拮抗剂均有发现，研究较多的为拮抗剂，根据其物质特征可以分为多肽类和非肽类。针对的治疗适应症包括心血管、糖尿病、肿瘤等多个方面。常见的UTR肽类拮抗剂有：urantide、UFP-803、BIM-23127等，其中urantide最为常用。Urantide最初以心血管类疾病为适应症进行开发，但由于药效不甚理想，未进入临床实验。目前有研究表明，Urantide在改善糖尿病方面具有一定的作用。其可以逆转U-II引起的ROS生成，恢复骨骼肌中胰岛素引起的葡萄糖转运体4(glucose transporter 4,GLUT4)向细胞膜的转运，促进骨骼肌的葡萄糖吸收，也可以降低U-II引起的炎症反应，改善IR的状态。常见的UTR非肽类拮抗剂有：GSK-1562590、AC-7954、GSK-1440115、palosuran等。其中palosuran是研究最为深入和广泛的UTR抑制剂，其在2003年以糖尿病肾病为适应症进入临床试验，但最终由于药效学不理想在2007年终止于Ⅱ期临床试验。有文献报道，palosuran可以改善糖尿病病人的肾病、心血管类疾病、肺损伤等。另有研究表明，U-II与胰岛素分泌减少、胰岛素信号通路损伤有关，但palosuran并未表现出逆转这一现象的作用，具体机制和原因还需要进一步探究。总体来说，以UTR为靶点的药物研究目前大多处于停滞状态，大多为疗效不明显的原因。我们研究发现，U-II本身可改善糖脂代谢，从另一方面解释了其拮抗剂的效果不良的原因，也说明尾加压素受体激动剂在对脂肪调节和糖耐量调节方面发挥重要作用。拓宽抗肥胖和2型糖尿病的选择领域因此开发新型具有尾加压素受体激动作用的药物至关重要。

代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群，是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素。其具有以下特点：①多种代谢紊乱集于一身，包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常，这些代谢紊乱是心、脑血管病变以及糖尿病的病理基础；②有共同的病理基础，目前多认为它们的共同原因就是肥胖尤其是中心性肥胖所造成的胰岛素抵抗和高胰岛素血症；③可造成多种疾病累加，如高血压、冠心病、脑卒中、甚至某些癌症等。

肥胖是由体内过剩的能量在脂肪组织中过度堆积所引发的慢性代谢性疾病，是影响心脑血管疾病、糖尿病和肿瘤等的重大风险因素。限制能量摄入如节食、服用减肥药；或增加能量消耗如锻炼等策略因依从性差或药物副作用令肥胖症患者体重反弹，从而对减肥望而却步。因此，如何预防和治疗肥胖这一全球性健康问题，寻找安全有效的治疗方法成为国内外医学、营养学家致力研究的热点问题。