[发明专利]奎纳克林在制备治疗肝纤维化药物中的应用

说明书

本发明及奎纳克林在制备治疗肝纤维化药物中的应用，奎纳克林结构式如下所示：。本发明首次发现奎纳克林能够通过与CUL4B结合并保护其不被降解，进而影响TGF‑β1／Smads信号转导通路，实现治疗肝纤维化的效果。

技术领域

本发明涉及奎纳克林在制备治疗肝纤维化药物中的应用，属于化学药物开发技术领域。

背景技术

肝纤维化是全球范围内死亡的主要原因之一，与异常比例的细胞外基质（ECM）的过度积累有关。肝纤维化导致肝结构紊乱，可能演变为肝硬化或肝癌。在肝纤维化的早期，受损的肝细胞和内皮细胞释放趋化因子以募集、产生巨噬细胞和各种炎症性细胞因子，其中包括转化生长因子β（TGF-β）。

TGF-β 超家族中分为四种亚型(TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1 β2 )，该家族成员参与调控细胞分化、细胞衰老、细胞凋亡、细胞粘连与迁移、胞外基质合成与重塑、表皮细胞-间充质细胞转变(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、免疫抑制剂和血管形成等病理生理过程，在早期胚胎发育、组织器官形成和成体稳态平衡中发挥着至关重要的作用。

TGF-β1 是一种具有多功能性的细胞因子，在细胞的增殖、迁移、凋亡以及组织的损伤修复、免疫调节等方面起到了重要作用。TGF-β1 /Smads信号通路由TGF-β1、TGF-β受体蛋白(TGFR)、Smads 蛋白家族及相关调控基因等组成，是纤维化类疾病中主要的调控机制。TGF-β在未激活前以前体LTGF-β形式存在于细胞内，在组织纤维化过程中，TGF-β1 被激活并通过多种机制成为诱导纤维化的最强细胞因子。激活的TGF-β1与TGF-β受体2 (TGFR2)结合后招募并激活TGFR1。活化的TGFR1使Smad2和Smad3磷酸化并与Smad4形成复合物并转运到细胞核中，在细胞核内，该复合物的Smad3组分直接与基因启动子结合，诱导促纤维化分子的转录，包括α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、I型胶原（COL1A）和基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的表达，从而使肌成纤维细胞活化和ECM沉积。

肝纤维化主要是因各种致病因素（如病毒、异常代谢、大量饮酒和过度的免疫反应等）造成的，以细胞外基质过量积聚、肝星状细胞活化为特点的一种创伤愈合过程中的慢性肝损害性疾病。研究发现，肝纤维化受多种细胞内信号转导途径的控制，尤其以TGF-β1/Smads 信号通路最为重要。在肝脏内，TGF-β1/Smads信号通路参与了ECM的合成与降解、炎症反应和组织修复过程。肝纤维化发生后，TGF-β1 的分泌和表达与肝纤维化严重程度相关。研究显示，TGF-β1 可以抑制HSCs 的凋亡，诱导其生成大量基质蛋白（如纤维连接蛋白，I、III、IV型胶原蛋白）。一般情况下TGF-β1 在肝组织内表达量较少，当肝损伤后，HSCs 活化异常时TGF-β1 表达可显著增加。此外，TGF-β1 还能干扰降解ECM 的基质金属蛋白酶的产生；促进肝细胞凋亡；调控ECM 合成和降解、增加胶原沉积。因此，细胞外基质（ECM）产生的关键途径是通过TGF-β1 / Smads信号传导将静止的肝星状细胞（HSC）活化为肌成纤维细胞样细胞。所以TGF-β1/Smads信号传导通路可以作为抗肝纤维化的重要靶标。

奎纳克林是1920年代发现的，历史上曾被用作预防和治疗的抗疟药。奎纳克林是一种吖啶衍生物，可作为奎纳克林二盐酸盐口服给药 。奎纳克林二盐酸盐结构式如下：

奎纳克林还可用作贾第鞭毛虫病的抗菌药，系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的抗炎药，以及作为胸膜内硬化剂用于预防恶性胸腔积液和气胸的复发。此外，它在某些国家仍被用于女性绝育，并且正在针对克雅氏病进行临床评估。因其副作用小，毒性较低且大多数副作用在停药后可逆转，被用作抗癌潜在药物，已有相关研究发现其在结肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌、头颈癌、白血病、乳腺癌、卵巢癌等中的抗癌潜力。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供奎纳克林在制备治疗肝纤维化药物中的应用。