[发明专利]靶向钙粘蛋白17的纳米抗体及其应用

说明书

本发明提供了一种靶向钙粘蛋白17的纳米抗体及其应用，所述靶向钙粘蛋白17的纳米抗体的氨基酸序列的互补决定区为如SEQ ID NO:2所示的CDR1、如SEQ ID NO:4所示的CDR2、如SEQ ID NO:6所示的CDR3；或如SEQ ID NO:9所示的CDR1、如SEQ ID NO:11所示的CDR2、如SEQ ID NO:13所示的CDR3。本发明的靶向钙粘蛋白17的纳米抗体，与CDH17蛋白具有很好的结合活性，与CDH17蛋白的亲和力均在纳摩尔水平，具有较高的亲和力，对细胞膜表面的CDH17蛋白具有特异性识别能力。

技术领域

本发明属于免疫学或分子生物学技术领域，尤其涉及靶向钙粘蛋白17的纳米抗体及其应用。

背景技术

随着对肿瘤基因组学、蛋白组学、癌细胞相关的增殖增生凋亡、肿瘤血管生成等分子机制及信号转导的深入认识，消化系统各种癌症的一些关键分子及信号通路也逐渐被揭示。多种能够针对这些关键分子或信号通路的靶向治疗药物应运而生并在一定程度上延长了患者的生存期。对于消化系统肿瘤治疗而言，现如今已经在临床上广泛使用的靶向药物有靶向VEGF的Avastin、靶向EGFR的Erbitux 和 Vectibx以及靶向HER2的Herceptin等等。除此之外，还有多种靶向关键信号通路的小分子激酶的抑制剂，如Tarceva、Sorafenib、Gleevec 以及 Stivarga 等。但是，上述靶向药物仅仅减少了极小部分消化系统肿瘤患者的死亡率。大量证据表明，绝大多数病人并未从这些药物中获益，有些反而产生严重甚至致命的副作用。而起初有效的患者，也会对上述靶向药物产生耐药，从而丧失对上述药物的反应。以 EGFR 抗体为例，25~77%的大肠癌患者高表达 EGFR，大部分病人最初都对 EGFR 抗体产生较好的效应，但随后由于耐药经历快速的疾病进展期；而 HER2 在大肠癌的表达率仅有2~6%，因此 HER2 抗体仅仅能使极小部分大肠癌患者获益。上述其他靶向药物在消化系统不同肿瘤中都有相似的情况，很多在临床实验阶段就以失败告终。因此，对于消化系统肿瘤而言，急需发现新的更好的分子靶标以及开发更有效的分子靶向治疗策略。

钙粘蛋白17（Cadherin 17, CDH17）也被称为肝肠钙粘蛋白（Liver intestine-cadherin, LI-cadherin），是一个具有独特结构和功能的钙粘蛋白超家族中的一员。CDH17由七个钙粘蛋白重复序列构成细胞外段，细胞内段则仅由24个氨基酸构成。近年来，全球不同的研究机构已经证实，在消化系统的肿瘤如胃癌、大肠癌、胰腺癌及部分肝癌中，CDH17在相当比例的上述癌症组织呈现高表达水平；特别是腺癌中尤其明显。而且高表达CDH17分子的原发癌继发转移后，转移灶中肿瘤组织依然保持高水平表达CDH17。基于TCGA数据的分析，提示胃癌、大肠癌、胰腺癌以及部分肝癌组织中CDH17基因均呈现高于相应正常组织的表达，而且正常其他脏器均处于极低的表达水平。基于目前的研究现状，CDH17有极大潜力作为消化系统恶性肿瘤及其转移瘤的治疗新靶点。但是目前未见针对CDH17的靶向抗体。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种靶向钙粘蛋白17的纳米抗体及其应用，该纳米抗体与钙粘蛋白17具有很好的结合活性和较高的亲和力，可以用于关于CDH17蛋白在各种疾病中的成像和治疗产品中。

对此，本发明采用的技术方案为：

一种靶向钙粘蛋白17的纳米抗体，所述靶向钙粘蛋白17的纳米抗体的氨基酸序列的互补决定区为如SEQ ID NO:2所示的CDR1、如SEQ ID NO:4所示的CDR2、如SEQ ID NO:6所示的CDR3；具体来说，如SEQ ID NO:2所示的CDR1的序列为GRTFSSNG，如SEQ ID NO:4所示的CDR2的序列为SWNAGTTL，如SEQ ID NO:6所示的CDR3的序列为REYYGGSYYPSREYEYG；