[发明专利]预测肺腺癌患者对免疫疗法敏感性的生物标志物、应用和装置

说明书

本发明涉及一种预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性的生物标志物，包括突变型细胞分化调控基因，该细胞分化调控基因选自ZFHX3和PTPRD基因中的至少一种，该突变型是错义突变和/或无义突变。该预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性的生物标志物，与TMB值存在显著相关性，能够作为新的生物标志物预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法的敏感性，能够精准筛选免疫检查点抑制剂疗法的获益人群，节约检测成本。

技术领域

本发明涉及分子生物学领域，特别是涉及一种预测肺腺癌患者对免疫疗法敏感性的生物标志物、应用和装置。

背景技术

非小细胞肺癌是最常见的肺癌种类，约占肺癌的85％。非小细胞肺癌又可根据组织结构的不同分为三种主要的亚型，包括肺腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，其中，肺腺癌是非小细胞肺癌的最常见类型，占了非小细胞肺癌的47％。

近年来，免疫疗法开启了肺癌治疗的新篇章，其中免疫检查点抑制剂更是肿瘤治疗领域的“明星”药物，已经进入非小细胞肺癌的一线治疗，显著改善了晚期肺癌患者的治疗现状。然而整体单药有效率较低，且费用较高，还经常有不良反应甚至超进展。因此，需要生物标志物来筛选免疫检查点抑制剂疗法的获益人群。

PD-L1和TMB(肿瘤突变负荷，tumor mutational burden)是FDA或NCCN指南推荐的免疫治疗生物标志物。然而，PD-L1的表达具有动态变化的特点，导致PD-L1表达与免疫治疗效果之间的关系仍有一些争议，并且多个临床试验结果显示PD-L1表达对免疫治疗疗效的预测能力并不一致，部分PD-L1阴性患者依然能从免疫治疗中获益。此外，尽管大量随机对照研究和大样本真实世界研究都已证实TMB与免疫疗效之间的相关性，但TMB依然只能反映肿瘤突变数量，而不能提示肿瘤微环境的状态，且TMB检测对技术平台要求较高、工作周期较长和成本较高都制约其临床应用。

发明内容

本发明研究发现，特定基因突变可能是指导肺腺癌免疫检查点抑制剂治疗的预测标志物，能够精准筛选免疫检查点抑制剂疗法的获益人群。基于此，有必要提供一种预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性的生物标志物。

预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性的生物标志物，包括突变型细胞分化调控基因，该细胞分化调控基因选自ZFHX3和PTPRD基因中的至少一种，上述突变型是错义突变和/或无义突变。

上述预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性的生物标志物，细胞分化调控基因中的ZFHX3和/或PTPRD基因的突变型，包括无义突变和/错义突变，与TMB值存在显著相关性，能够作为新的生物标志物预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法的敏感性，能够精准筛选免疫检查点抑制剂疗法的获益人群，节约检测成本。

此外，还提供一种上述生物标志物在制备预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性或肿瘤突变负荷程度的试剂或试剂盒中的应用，一种用于预测肺腺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性的装置，一种计算机设备和一种计算机存储介质。

在其中一个实施例中，上述突变型的突变位点包括以下位点中的至少一个：ZFHX3基因的p.E858*、p.L3091I、p.C1144F、p.D3665V、p.G2893R、p.P1255S、p.Q149*、p.L1315V、p.E510D、p.S2098L、p.T813S、p.A188S、p.S3601L、p.S3654L和p.G210C位点，以及PTPRD基因的p.G1213E、p.E698Q、p.F850L、p.R1674S、p.L984F、p.Y1191C、p.S306*、p.E21Q、p.P1525T、p.G1835A、p.S667L、p.P519T、p.T1100K、p.G1418W、p.G761C、p.D473V、p.A1413D、p.M1864K、p.E1639*、p.P1520T、p.E118K、p.S896L、p.P1839R、p.G1152V、p.T706K、p.Y1386*、p.T376R、p.T1738S和p.D473Y位点。