[发明专利]一种细胞培养状态在线估计及优化补料调控方法

权利要求书

1.一种细胞培养状态在线估计及优化补料调控方法，其特征在于：括以下步骤：

S1：建立细胞培养状态模型；

S2：确定细胞培养过程中需要满足的约束条件；

S3：选定经济效益优化目标；

S4：进行细胞状态估计，获得当前时刻的细胞状态估计值；

S5：根据当前时刻的细胞状态估计值和拟定的补料速率轨迹，基于细胞培养状态模型，求解得到未来时刻细胞状态向量；

S6：根据得到未来时刻细胞状态向量和经济效益优化目标，采用非线性规划方法，求解最优化经济效益下，满足约束条件的最优补料速率轨迹；

S7：将最优补料速率轨迹中当前时刻的补料速率实施于细胞培养生产过程，重复步骤S4-S7，直至生产过程结束。

2.如权利要求1所述的一种细胞培养状态在线估计及优化补料调控方法，其特征在于：建立细胞培养状态模型，具体包括以下步骤：

采用欧拉法将细胞培养生产周期划分为T_f个采样间隔，根据细胞菌体培养及产物生成动力学，建立关于采样时刻k＝1，…，T_f的细胞培养状态模型：

x(k+1)＝f[x(k)，u(k)]+w(k+1) (1)

其中，x(k)、u(k)分别为k时刻细胞状态和补料速率，f[x(k)，u(k)]为关于x(k)、u(k)的线性或非线性函数，考虑培养过程干扰噪声为w(k+1)。

3.如权利要求1所述的一种细胞培养状态在线估计及优化补料调控方法，其特征在于：所述步骤S2具体包括以下步骤：

将细胞培养过程中对底物浓度、培养液体积、以及补料速率的物理限制，表述为以下约束条件：

m[x(T_f)，u(T_f)]≤0 (2)

n[x(k)，u(k)]≤0 (3)

u_min≤u(k)≤u_max (4)

其中，x(T_f)、u(T_f)分别为最终时刻细胞状态和补料速率，m[x(T_f)，u(T_f)]为关于x(T_f)、u(T_f)对应培养液体积的线性或非线性函数，n[x(k)，u(k)]为关于细胞状态x(k)和补料速率u(k)对应底物浓度的线性或非线性函数，u_max和u_min分别表示k时刻细胞补料速率u(k)的上限和下限。

4.如权利要求1所述的一种细胞培养状态在线估计及优化补料调控方法，其特征在于：经济效益优化目标包括：

当底物成本较低，经济效益优化目标选产物量最大，优化目标J定义为终点产量P(T_f)最大化，而终点产量为终端时刻产物浓度和发酵液体积的乘积，并与生产过程中的细胞培养状态x(k)及补料速率u(k)有关，即效益优化目标表示如下：

J₁＝P(T_f)＝L[x(k)，u(k)] (5)

其中，L[x(k)，u(k)]是描述终点产量与细胞培养状态及补料速率间函数关系；

当追求高产量的同时兼顾底物成本，则引入成本因子，经济效益优化目标选择一个批次生产的净利润与生产时间的比值，即过程效益，具体效益优化目标表示如下：

其中，r为单位产物的销售价格，c为单位补料的成本价格，为从当前时刻至生产结束时的补料投入总量，T_p为同一个生物反应罐相邻两个生产批次之间的时间间隔；

当对于底物成本较高的生产过程，追求底物到产物的转化率，经济效益优化目标选择一个批次的产物量与补料总量的比值，即产物得率，具体效益优化目标表示如下：

5.如权利要求1所述的一种细胞培养状态在线估计及优化补料调控方法，其特征在于：采用间接测量方法进行细胞状态估计，或直接测量方法获得当前时刻的细胞状态估计值。