[发明专利]一种利用分子杂交技术进行基于蛋白结构的药物设计方法

权利要求书

1.一种利用分子杂交技术进行基于蛋白结构的药物设计方法，其特征在于采用构建的蛋白配体复合物扩展库和分子杂交算法进行药物设计，通过分子杂交程序，找出满足的匹配键，完成分子的杂交和结合，生成药物设计的新分子，具体包括以下步骤：

步骤1：提取化合物数据

从ChEMBL数据库中提取所有化合物的结构，并记录每个化合物的索引信息；

步骤2：数据过滤

将步骤1中具有Ki、Kd、IC50的分子保留，移除不符合要求的数据；

步骤3：提取复合物数据

从Protein Data Bank数据库中提取所有复合物的结构，并记录每个复合物的索引信息；

步骤4:数据处理

将提取的所有复合物进行优化、拆分；

步骤5：数据删除

将数据处理后的复合物类别为DNA、RNA或不包含配体的复合物结构丢弃，得到蛋白配体复合物；

步骤6：数据匹配

根据Binding DB数据库的对应关系，将具有Ki、Kd、IC50的分子与蛋白配体复合物一一对应；

步骤7：生成蛋白配体复合物

基于步骤6中得到的一一对应的数据，将具有Ki、Kd、IC50的分子叠合到对应的蛋白配体复合物的蛋白口袋中，生成扩展的蛋白配体复合物；

步骤8：寻找蛋白口袋

基于步骤5中得到的蛋白配体复合物，寻找每个蛋白配体复合物的蛋白口袋；

步骤9：记录氨基酸序列

基于步骤8中得到的蛋白口袋，找到配体7A范围内的肽链，并记录对应的每条肽链的全部氨基酸序列；

步骤10：构建搜索数据库

基于氨基酸序列，构建同源蛋白本地搜索数据库；

步骤11：叠合同源蛋白

基于同源蛋白本地搜索数据库，将搜索到的同源蛋白复合物的分子叠合到靶标蛋白的蛋白口袋中；

步骤12：判断匹配键

将搜索到的同源蛋白复合物的分子与种子分子进行分子匹配键的判断；

步骤13：分子设计

基于步骤12的匹配键进行分子的杂交、结合，生成新的分子；

步骤14：生成结果

将生成新的分子以图表的形式进行可视化展示生成结果。

2.根据权利要求1所述利用分子杂交技术进行基于蛋白结构的药物设计方法，其特征在于所述步骤3的复合物索引信息记录为“pdb_id”。

3.根据权利要求1所述利用分子杂交技术进行基于蛋白结构的药物设计方法，其特征在于所述步骤4使用schrodinger的prepwizard对复合物结构进行优化，并按蛋白、配体和水的形式进行拆分。

4.根据权利要求1所述利用分子杂交技术进行基于蛋白结构的药物设计方法，其特征在于所述步骤7按下述步骤生成扩展的蛋白配体复合物：

1）使用化学工具包rdkit生成具有Ki、Kd、IC50分子的三维构象，调整分子的质子化状态，将其使用Smina软件对接到对应的蛋白配体复合物的蛋白口袋中，生成扩展的蛋白配体复合物；

2）使用化学工具包rdkit找到具有Ki、Kd、IC50的分子与其对应的蛋白配体复合物的配体分子最大公共子结构，根据寻找的最大公共子结构将分子叠合到对应的蛋白配体复合物的蛋白口袋中，并使用schrodinger的prepwizard功能将对接后的分子进行优化，以调整其在蛋白口袋中的位置及分子的质子化状态，从而生成扩展的蛋白配体复合物。

5.根据权利要求1所述利用分子杂交技术进行基于蛋白结构的药物设计方法，其特征在于所述步骤8按下述步骤寻找每个蛋白配体复合物的蛋白口袋：

1）利用naccess软件计算蛋白配体复合物中所有蛋白重原子的相对暴露表面积，将相对暴露面积大于0的重原子定为蛋白口袋表层氨基酸原子，取所有原子对应的氨基酸残基作为蛋白口袋表层氨基酸残基；

2）将配体附近7A范围内的蛋白口袋表层氨基酸残基定义为蛋白口袋。

6.根据权利要求1所述利用分子杂交技术进行基于蛋白结构的药物设计方法，其特征在于所述步骤9中每条肽链的全部氨基酸序列为记录蛋白口袋所属肽链的氨基酸序列。