[发明专利]黄酮苷-有机胺类DPP-4抑制剂复盐化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种为黄酮苷与有机胺DPP‑4抑制剂的复盐，所述黄酮苷具有如下式(1)所示的结构通式，其中，R₁～R₉各自独立地选自‑H、‑OH、C₁～C₆烷基、烷氧基或取代烷基，且R₁和R₂中至少有一个选自‑OH。本发明还涉及所述化合物的制备方法。本发明进一步涉及含有治疗有效量的药物组合物和应用。本发明更进一步，还涉及由所述的复盐化合物复经纳米研磨得到的复盐纳米颗粒及其应用。

本申请要求于2020年10月30日提交中国专利局、申请号为2020111909899发明名称为“黄酮苷-有机胺类DPP-4抑制剂复盐及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是一种黄酮苷-有机胺类DPP-4抑制剂复盐化合物及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是由遗传和环境因素共同引起的以高血糖为主要特征的常见代谢性疾病，基本病理特点为胰岛素分泌绝对(1型糖尿病)或相对不足(2型糖尿病)。糖尿病会导致糖、蛋白质、继发性的水电解质代谢紊乱和酸碱平衡失调的内分泌代谢紊乱，长期还会引起失明、肾衰竭、心脏病发作、中风、血管病变等并发症，甚至导致足部神经变性及中枢神经系统功能紊乱。其中，2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)是糖尿病的主要发病形式，占糖尿病发病率的90％，且2型糖尿病普遍存在胰岛素抵抗。目前，临床上治疗糖尿病的西药主要分为双胍类、磺脲类、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、格列奈类胰岛素促分泌剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂等6类。二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂已经成为治疗2型糖尿病的重要措施，例如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀，该类药物能够抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。

黄芩苷和野黄芩苷都是黄酮类糖苷(简称黄酮苷)，具有丰富的药理活性，例如通过抗脂质过氧化提高抗氧化能力，清除自由基和超氧阴离子作用，改善血液循环增加血流量，抗血小板聚集，抑制病毒感染，增强免疫力，抗细胞缺氧，神经保护，抑制肿瘤细胞生长等。

此外，针对难溶性药物，如何提高其溶解度，加快溶解速度，增加血药浓度也是亟待解决的问题。

发明内容

基于此，有必要提供一种黄酮苷-有机胺类DPP-4抑制剂复盐化合物及其制备方法和应用。相比于有机胺类DPP-4抑制剂本身，该黄酮苷-有机胺类DPP-4抑制剂复盐对DPP-4具有更高的抑制活性。

本发明一方面，提供一种复盐化合物，为黄酮苷与有机胺类DPP-4抑制剂的复盐，所述黄酮苷具有如下式(1)所示的结构通式：

其中，R₁～R₉各自独立地选自-H、-OH、C₁～C₆烷基、烷氧基或取代烷基，且R₁和R₂中至少有一个选自-OH。

在其中一个实施例中，R₁和R₂均选自-OH。

在其中一个实施例中，所述黄酮苷为黄芩苷或野黄芩苷。

在其中一个实施例中，所述有机胺类DPP-4抑制剂中含有至少一个氨基，所述氨基各自独立地选自包括-NH₂、-NR’H或-NR’₂，所述R’为给电子基团。

在其中一个实施例中，所述有机胺类DPP-4抑制剂选自西格列汀、沙格列汀和阿格列汀中的任意一种。