[发明专利]4-(7-氮杂吲哚)-2-氨基嘧啶类化合物及其应用

说明书

本发明公开了4‑(7‑氮杂吲哚)‑2‑氨基嘧啶类化合物及其应用，所述4‑(7‑氮杂吲哚)‑2‑氨基嘧啶类化合物具有如下结构通式：其中，R₁选自下列的任意一种：氢,碳原子数为1‑5的直链烷基、支链烷基、环烷基或烯基；R₂选自氢或卤素。本发明设计合成的4‑(7‑氮杂吲哚)‑2‑氨基嘧啶类化合物是一类新型的NF‑κB诱导激酶(NIK)抑制剂，适合于以INIK为靶点的药物开发，得到的药物可用于治疗白血病和多发性骨髓瘤胶质瘤等恶性肿瘤。

技术领域

本发明涉及4-(7-氮杂吲哚)-2-氨基嘧啶类化合物及其应用。

背景技术

近年来，癌症统计数据表明，中国的癌症发病率和死亡率一直在上升，使癌症成为自2010年以来的主要死亡原因及公共卫生问题。庞大的患者人群与远未被满足的临床治疗需求，驱使越来越多的研究团队及制药企业投入到抗肿瘤药物的研制中。随着分子生物学的发展，使得抗肿瘤药物的研发理念正在从传统抗肿瘤药物转变到靶向抗肿瘤药物，并逐渐成为肿瘤治疗的研究热点，且越来越多的靶向药物进入临床。NF-κB诱导激酶(NIK)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，也称为MAP3K14，是NF-κB非经典信号通路中一个关键性激酶，研究表明，NIK在细胞中的过度表达与霍奇金淋巴瘤、淋巴白血病、多发性骨髓瘤、外周T细胞淋巴瘤和其他实体瘤等多种肿瘤的发生发展息息相关，因此，开发高效的NIK抑制剂对相关肿瘤的治疗具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一类4-(7-氮杂吲哚)-2-氨基嘧啶类化合物，可作为NF-κB诱导激酶(NIK)抑制剂，并用于治疗NIK介导的相关疾病。

所述的一类4-(7-氮杂吲哚)-2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于该类化合物结构通式如式(6)所示：

其中，R₁选自下列的任意一种：氢,碳原子数为1-5的直链烷基、支链烷基、环烷基或烯基；R₂选自氢或卤素。

所述的一类4-(7-氮杂吲哚)-2-氨基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于以式1所示的5-溴-7-氮杂吲哚为原料，在三氯化铝的催化下与乙酰氯发生傅克酰基化反应制得化合物2，然后化合物2在氢化钠的作用下与对甲苯磺酰氯发生N-苯磺酰基化反应得到化合物3，化合物3与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生缩合反应得到化合物4，化合物4与盐酸胍在碳酸钾作用下环合得到化合物5，接着在四三苯基磷钯和碘化亚铜的催化下与2-甲基-3-丁炔-2-醇发生Sonogashira反应得到目标化合物6a，然后化合物6a与不同的卤代物发生N-烷基化反应得到目标化合物6b～6f。此外，化合物5与NCS发生氯化反应得到化合物7，化合物7与2-甲基-3-丁炔-2-醇发生Sonogashira反应得到目标化合物6g，化合物6g与不同的卤代物发生N-烷基化反应得到目标化合物6h～6l，反应式如下所示：

所述的一类4-(7-氮杂吲哚)-2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐作为NF-κB诱导激酶(NIK)抑制剂的应用。

所述的一类4-(7-氮杂吲哚)-2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐在制备NF-κB诱导激酶(NIK)介导疾病治疗药物中的应用。

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

本发明设计合成的4-(7-氮杂吲哚)-2-氨基嘧啶类衍生物是一类新型的高效NF-κB诱导激酶(NIK)抑制剂，适合于以NF-κB诱导激酶(NIK)为靶点的药物开发，得到的药物可用于白血病、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤的治疗。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物2)的制备