[发明专利]一种具有聚集诱导发光性质的线粒体靶向化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有聚集诱导发光性质的线粒体靶向化合物，该化合物通过将具有聚集诱导发光性质的荧光小分子与线粒体靶向基团结合，得到具有高抗癌活性和低毒副作用的产物；本发明化合物具有良好的细胞摄取能力和靶向肿瘤细胞内线粒体的能力；其次，本发明化合物通过抑制人源肿瘤细胞增殖、诱导癌细胞内活性氧产生、降低线粒体膜电位、改变线粒体形态、损伤线粒体功能以及诱导肿瘤细胞(线粒体)自噬，实现良好的抗肿瘤活性；由于本发明化合物的作用机制与金属抗肿瘤药物的作用机制不同，因此使用本发明化合物在抗肿瘤过程中不会产生耐药性的问题，从而保证持续性良好的抗癌效果；最后，本发明化合物能够有效抑制已对金属抗肿瘤药物(顺铂)产生耐药性的肿瘤细胞的增殖，从而解决现有化疗药物无法有效克服肿瘤细胞顺铂耐药性的问题。

技术领域

本发明涉及一种具有聚集诱导发光性质的线粒体靶向化合物，还涉及上述化合物的合成方法和应用。

技术背景

癌症是全球范围内最致命的疾病之一。据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症数据显示，中国癌症新发人数远超世界其他国家。传统的肿瘤治疗包括手术、放射治疗和化疗。金属抗肿瘤药物是化疗药物的重要成员，但它们仍存在一些缺点，包括高发性的耐药性、较强的肾毒性和神经毒性以及对靶标DNA的低选择性等。

AIE(Aggregation-induced emission)即聚集诱导发光最初是2001年香港科技大学唐本忠院士首次提出。AIE类型的染料在稀溶液或均匀地分散在溶液中时，呈现出弱的荧光或几乎不发光，但当它在局部形成聚集态的时候，荧光被点亮。唐本忠院士提出了分子内旋转受限机制(Restriction of Intramolecular Motion，RIM)，即化合物及其类似分子在分散状态下，激发的能量可以通过分子内苯环转动机械运动耗散无需辐射形式消耗，因此其在稀溶液状态下基本不发光。但当这些分子聚集起来，分子间相互作用增强，分子内旋转运动受限，激发态能量则通过辐射形式耗散，产生了发光现象。

能量代谢是肿瘤细胞抵抗凋亡、发生组织侵袭和转移等的关键环节，因此是抗癌药物潜在的作用靶标。通过调控肿瘤能量代谢可以改变肿瘤生长的微环境，切断能量供应途径，抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。线粒体是细胞内微小的细胞器，广泛参与信号传导、能量代谢、自噬和凋亡等细胞过程，通过产生ATP为细胞运转提供几乎全部所需的能量，对维持生物体正常生理功能至关重要。肿瘤细胞的线粒体在结构和功能上与正常细胞不同，因此，线粒体靶向化合物可能为肿瘤治疗提供一种诱导细胞死亡的有效手段。

发明内容

发明目的：本发明的目的之一是提供一种通过靶向肿瘤细胞线粒体，从而具有良好耐药性同时还能实现化疗和细胞成像联合作用的具有聚集诱导发光性质的线粒体靶向化合物；本发明另一目的是提供上述具有聚集诱导发光性质的线粒体靶向化合物的合成方法。

技术方案：本发明所述的具有聚集诱导发光性质的线粒体靶向化合物，所述化合物的结构式为：

上述具有聚集诱导发光性质的线粒体靶向化合物的合成方法，所述方法通过将具有三苯胺母体结构的有机化合物与三苯基膦反应，得到具有聚集诱导发光性质的线粒体靶向化合物；

其中，具有三苯胺母体结构的有机化合物的结构式为：

其中，所述具有三苯胺母体结构的有机化合物通过如下方法制备得到：在惰性氛围下，将溴吡啶苯酚和二甲基二氢丙啶溶解于有机溶剂中，于加热、搅拌条件下回流，反应完成后，通过萃取分离提取粗产物后，通过柱层析法提纯得到二甲基吡啶苯酚；

其中，溴吡啶苯酚的结构式为：

二甲基二氢丙啶的结构式为：

其中，所述具有三苯胺母体结构的有机化合物与三苯基膦的反应摩尔比为1：1.3～1.5。

其中，反应温度为60℃。