[发明专利]一种安西奈德的制备方法

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种安西奈德的制备方法。本发明以化合物I为原料，首先与氢氟酸和环戊酮反应，然后在醋酸酐和碳酸钾作用下反应得到安西奈德，与现有技术相比，本发明采用了价格更低的化合物I作为生产原料，降低了成本，更易于生产放大，提高了收率，获得了质量更好的安西奈德。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种安西奈德的制备方法。

背景技术

安西奈德是一种外用皮质类固醇，主要用作抗炎和止痒剂，可减少或抑制体内化学物质引起炎症、发红和肿胀的作用，当以软膏形式存在时，安西奈德还有助于皮肤保持水分。其化学结构式为：

。

现有技术中，安西奈德的合成路线为：

。

以9α-氟-11β,16α,17α,21-四羟基孕烯酸-1,4-二烯-3,20-二酮为原料，通过高氯酸与环戊酮反应进行缩酮化，然后在吡啶中加入醋酸酐得到安西奈德，该方法采用的原料价格昂贵，获得的安西奈德收率低（50%左右），质量差，导致生产成本高。

发明内容

针对上述问题，本发明提出了一种安西奈德的制备方法，采用本发明获得了收率更高、质量更好的安西奈德，大大降低了生产成本。

本发明所述的一种安西奈德的制备方法，其反应路线为：

。

其具体步骤为：

（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至-30~-25℃，分批投入化合物I，-30~-25℃ 保温反应；反应完毕，缓慢升温至0~5℃滴加环戊酮，滴毕，0~10℃保温反应；反应完毕，将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II；

（2）向反应器中加入中间体II，加入丙酮，20-30℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，20-30℃搅拌反应，反应完毕，将反应液加入到冰水当中，搅拌，析晶，过滤，干燥得安西奈德粗品；

（3）将安西奈德粗品加入丙酮中，加热至55-60℃溶解，加入活性炭，热抽滤，减压浓缩得浓缩液，然后向浓缩液中滴加水，滴毕，降温至15-20℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得安西奈德。

步骤（1）中，所述氢氟酸的质量分数为70%；以体积比计，氢氟酸：丙酮=5:1；氢氟酸与化合物Ⅰ反应开环上氟，同时为上环戊酮提供酸催化剂。

步骤（1）中，化合物I的质量与氢氟酸和丙酮的总体积比为1g：2-4ml。

步骤（1）中，化合物I与环戊酮的质量体积比为1g：10-15ml。

步骤（1）中，化合物I与冰水的质量体积比为1g：30-40ml。

步骤（1）中，采用质量分数为10%的氢氧化钠溶液调节pH为中性，除去剩余未反应氢氟酸，方便后处理；滤饼淋洗时，化合物I与水的质量体积比为1g：2-4ml。

步骤（2）中，中间体II与丙酮的质量体积比为体积为1g：4-6ml。

步骤（2）中，以摩尔比计，碳酸钾：中间体II=2.0-2.5:1，碳酸钾是缚酸剂，化合物Ⅱ与醋酸酐反应加入碳酸钾不断与生成的醋酸反应促进平衡的右移。

步骤（2）中，以摩尔比计，醋酸酐：中间体II=2.0-2.5:1。

步骤（2）中，反应液加入到冰水当中时，中间体II与冰水的质量体积比为1g：20-30ml。

步骤（3）中，安西奈德粗品与丙酮的质量体积比为1g：30-40ml。