[发明专利]褪黑素在制备治疗外伤性白内障药物中的应用

说明书

本发明公开了褪黑素在制备治疗外伤性白内障药物中的应用。褪黑素在应激的晶状体上皮细胞中，对ATF6的上调具有显著的抑制作用，腹腔注射褪黑素能够显著抑制小鼠晶状体在针刺诱导后EMT的发生，进而抑制晶状体的混浊，实验结果表明褪黑素可以达到治疗外伤性白内障的目的。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及褪黑素(melatonin)在制备治疗外伤性白内障药物中的应用。

背景技术

外伤性白内障是指晶状体完整性遭受破坏，并诱发晶状体纤维变性或瘢痕修复，从而导致的晶状体混浊。外伤性白内障是眼球发生穿孔伤或挫伤后常见的并发症之一，多见于儿童及年轻人，致盲率达47.5％。一期手术摘除晶状体是公认的治疗外伤性白内障的方法，但越来越多的证据表明，由于术后并发症、眼内炎症，导致手术高风险以及强烈的玻璃体视网膜粘连等诸多隐患。目前除减轻炎症、抗感染等对症治疗，临床尚无干预外伤所致晶状体混浊病理进程的药物，使得外伤性白内障在保守和手术治疗之间存在不容忽视的疾病临床管理缺口。

前期研究证明EMT是外伤性白内障的主要发病原因，即外伤、刺激或手术后房水中各种细胞因子和生长因子水平升高，刺激晶状体上皮细胞(LEC)增殖并从上皮表型转变为间充质表型，并以此建立了外伤性白内障的小鼠疾病模型作为研究基础。

褪黑素是一种由松果体分泌的吲哚杂环类化合物，其产生和释放受到交感神经调控，能够调节生物的昼夜节律和季节性繁殖，并且具有显著的抗炎症、抗氧化、抗衰老特性。其在年龄相关性白内障和糖尿病白内障中被证实具有一定疗效。在年龄相关性白内障中的研究中，褪黑素作为一种间接的抗氧化剂，可以降低大鼠脂质过氧化水平、增加谷胱甘肽的产生，并增加白内障大鼠抗氧化酶的活性；在STZ诱导的糖尿病大鼠白内障中，褪黑素可以减少醛糖还原酶活性，减缓糖尿病相关白内障发生；在高糖条件下，体外培养兔晶状体可以通过褪黑素干预抑制白内障的形成(曲宏，褪黑素对高糖诱导白内障形成抑制作用的实验研究)。最新的研究发现褪黑素也可作为ATF6抑制剂在脑出血继发脑损伤中发挥保护作用(芦晓阳，褪黑素/ATF6/CHOP通路在脑出血继发脑损伤中的保护作用及其机制研究)。

中国专利CN111153846A、CN111153850A报道了可以用于治疗具有ID01介导的拳尿氨酸代谢途径的病理学特征的相关疾病(包括白内障)的吡咯类、吲哚类化合物。但这些专利中所提及的白内障为氨基酸生成异常导致的晶状体纤维细胞分化不良及凋亡所致，在白内障的类型、发病机制上都、治疗靶点上与外伤性白内障(由于晶状体纤维和晶状体缝(Y字缝)的结构受到破坏，液体在晶状体缝和晶状体纤维板层间流动形成放射状混浊；或因组织损伤，晶状体纤维变性及形成瘢痕而发生混浊)存在明显差异。

尽管有研究报道晶状体囊膜破裂存在自限性的自然病史，而不会形成进行性白内障，提示非手术的保守药物干预具有可行性，然而针对白内障研发的药物疗效仍不明确，外伤性白内障由于进展更为迅速，目前更是尚无药物管理策略。因此，寻找外伤性白内障有效致病靶点、研发合理药物干预策略，是临床疾病管理的迫切需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种褪黑素在制备治疗外伤性白内障药物中的应用。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

本发明依据所发现的外伤性白内障发病机制，即未折叠蛋白反应(UPR)依赖的上皮-间充质转化(EMT)，在晶状体上皮细胞的体外应激模型中给予未折叠蛋白反应(UPR)抑制剂，例如100～200μM褪黑素进行干预，以及在小鼠针刺致外伤性白内障的疾病模型中给予5～20mg/kg/d褪黑素进行干预，可以显著抑制激活转录因子6(ATF6)的上调，从而阻遏ATF6介导的UPR、抑制UPR依赖的EMT，最终达到了治疗外伤性白内障的目的。

本发明的有益效果体现在：